干眼的神經病理機制與針對性治療

龔瀅欣,朱佩文 綜述,邵 毅 審校

(南昌大學第一附屬醫院眼科 330006)

國際干眼新共識(TFOS DEWSⅡ)將干眼(dry eye,DE)定義為“眼表的一種多因素疾病，特征是淚膜穩態的喪失，伴隨眼表癥狀，其病因包括淚膜不穩定、淚液高滲性、眼表炎癥與損傷和神經感覺異常”[1]。DE的常見癥狀可以分為傷害性癥狀與神經性癥狀，包括眼部干燥、疼痛和瘙癢。其病理生理進展中的關鍵要素包括淚膜不穩定性，淚液高滲性、眼表炎癥與損傷。它們被認為是引起惡性循環的重要病因，與神經感覺異常一起出現[2-4]。神經感覺異常是DE的主要神經性癥狀，持續的眼部癥狀會導致社會心理癥狀的發生與中樞敏化，進一步加重DE癥狀。由于神經性癥狀常被遺漏，就DE的神經病理機制開展神經性癥狀的評估與針對性治療可以為DE患者提供更好的診治。

1 DE的神經病理機制

1.1淚液高滲與炎性反應 淚液高滲被認為是DE的“核心”機制，它顯著降低了角膜神經的生理敏感性和形態完整性，而角膜神經在淚液產生中起重要作用[5]。淚液高滲狀態使冷覺感受器持續活化。在暴露于高滲性淚液之后，傷害性角膜神經元開始對眨眼之間通常遇到的輕微冷卻作出反應，使得疼痛信息能夠被傳遞到大腦，這可以解釋DE患者遇冷引起的不適[6]。

淚液高滲狀態及傷害性感受器可導致炎癥，產生的炎癥介質活化角膜神經并且降低活化閾值。活化的角膜神經可釋放神經肽引發炎性反應從而加重炎性反應。角膜神經的活化及活化閾值的降低可導致角膜痛覺過敏及外周敏化，產生不適或神經病理痛(neuropathic pain,NP)，并增強反應的強度和持續時間，導致癥狀加劇,隨后可導致蒸發性干眼(evaporative dry eye,EDE)。與此同時，大量潛在的致炎與刺激因素如缺乏睡眠，眼睛疲勞及風、塵埃、煙霧、致敏原等環境刺激因素的存在也是導致癥狀出現的原因。

1.2淚液分泌障礙 正常人每分鐘淚液分泌量約為1.2 μL,約有16%的淚液更新。淚液是復雜的生物混合物質,淚液中的黏蛋白具有穩定淚膜、防止眼表干燥、清潔眼表、參與屈光及防御等多種生理功能[7]。

眼表(角膜、結膜、副淚腺和瞼板腺)、主淚腺和它們之間的神經連接由于其密切的解剖和功能聯系構成一個整體功能單位，共同發揮對淚液分泌和淚膜形成的調控作用，任一環節的損害均可導致淚膜完整性和功能的破壞[8]。正常的眼表和淚腺組織均有豐富的神經支配,通過完整的神經反射環路完成淚液分泌功能,該反饋環路中任一環節異常均將導致分泌功能的障礙[9]。

DE引起的角膜傳入神經元的特性改變和角膜輸入的中樞處理可能對淚液分泌和眼痛的調節有重要影響。大量淋巴細胞在淚腺和眼表組織的浸潤及炎癥因子的釋放導致了免疫相關性炎癥,炎癥因子的釋放會損害正常淚液分泌的神經傳導,影響淚液分泌的質和量,形成惡性循環[9]。子基底神經密度降低導致角膜敏感性下降，最終導致淚液分泌減少。DE患者往往出現角膜知覺異常,共聚焦顯微鏡掃描結果顯示角膜神經呈現異常形態改變,在干燥綜合征中更明顯[10-11]。眼表知覺的減退可導致淚腺對眼表刺激反應的下降,從而引起反射性淚液減少,進一步加重眼表損害,使DE陷入惡性循環[9]。傷害性淚液反射弧中感覺神經元功能障礙導致水和黏蛋白分泌減少。水與黏蛋白水平的降低將導致眼表失去穩態與防御功能。

1.3社會心理因素 社會心理癥狀可導致神經病理進展與惡化，引發或加重DE神經性癥狀。當DE傷害性癥狀狀態遷延為慢性時，它們可能誘發或加重抑郁狀態，產生情緒障礙、壓力、焦慮等狀態。由這些社會心理因素引起的下丘腦-邊緣系統的改變可能會干擾淚液分泌的生理晝夜節律，導致淚液分泌障礙，從而進一步加重DE癥狀。APKARIAN等[12]的研究表明，疼痛或刺激的感覺可以通過注意力分散和注意力集中的機制來改變，負性情緒狀態可以增強疼痛和刺激的感覺，而注意力的認知調節可以干擾疼痛和刺激的感覺。DE患者的主觀幸福感得分與DE癥狀呈負相關，一部分僅有DE癥狀而無體征的患者得分最低。由此可以推測，DE患者的心理狀態可能是引起DE癥狀的神經病理機制之一。

神經可塑性也可被情緒障礙破壞，在退伍軍人事務眼科診所就診的患者DE癥狀被發現與非眼部疼痛、抑郁和創傷后應激障礙更密切相關，而不是DE本身[13]。慢性應激可誘發或加重抑郁，并破壞神經可塑性，這些對慢性應激的反應可通過抗抑郁治療來對抗。然而，抗抑郁治療也可能導致DE的發生[14-15]。神經性眼部刺激癥狀或疼痛常見于有癥狀的DE患者，這些特征與癥狀的嚴重性和持久性密切相關[16]。

1.4神經高敏感性 眼部干燥、疼痛和瘙癢是DE常見的癥狀，有幾個共同特點。多條證據表明，外周和中樞神經細胞的致敏過程參與了眼部感覺癥狀的產生和維持[17]。

國際疼痛學會(IASP)將神經病理性疼痛定義為：“由軀體感覺神經系統的損傷或功能紊亂而造成的疼痛綜合征”[18]。其主要表現為痛覺敏化，如自發性疼痛、痛覺過敏和痛覺超敏。許多被診斷為患DE的患者常描述具有上述神經性癥狀。神經病理性疼痛是由外周或中樞神經系統的角膜和結膜體感神經損傷和/或超敏感化(外周和中樞致敏)引起的。

中樞敏化是神經病理痛發生、維持的關鍵機制之一，主要涉及脊髓背角神經元的超興奮性[19]。中樞敏化機制主要為神經元功能及膜興奮性和突觸效能增強或抑制減少[20]。正常情況下，脊髓背角神經元接受外周輸入刺激的強度很弱，不足以誘發能向更高腦區傳遞的動作電位；在有外周炎癥的情況下，持續的刺激可以誘導脊髓背角的突觸可塑性，這種突觸效能的放大使普通的閾下刺激也能產生動作電位，進而向更高級中樞傳遞傷害性信號[21]。強烈和長時間的痛覺輸入會引起中樞神經系統過敏，因此刺激或疼痛會以神經性刺激或神經痛病理形式的自主活動繼續存在[22]。

2 保護性反應與適應性反應

疼痛作為即將發生或實際發生的組織損傷的生物警報，對我們的生存至關重要。然而，當它由傷害感受系統中功能失調的元件啟動和/或維持時，它本身就是一種神經病理性疼痛的疾病。臨界傷害感受系統提供了許多保護功能，但它在面對蒸發磨蝕監測、保存和恢復光學淚膜的中心作用是獨特的，沒有蒸發磨蝕，我們的視覺將失去功能[23]。

雖然疼痛是主要的，甚至唯一的角膜刺激感覺，但并不是所有支配角膜的感覺神經應作為傷害性感受器。有些感受器在受刺激后不會產生不適感但會引起淚液分泌，從而保護眼表。中樞致敏的動態響應性增強了由神經損傷和炎癥引起的外周疼痛反應，源于軀體感覺神經系統的顯著可塑性。這也是適應性反應產生的基礎機制。

3 DE的癥狀

DE的常見癥狀包括干澀感、異物感、燒灼感、癢感、畏光、眼紅、視物模糊、視力波動，可以分為傷害性癥狀與神經性癥狀。傷害性癥狀常與組織損傷和正常神經系統有關，而神經性癥狀與生理神經系統的功能障礙有關，而這與眼部組織損傷并不一定相關。

3.1傷害性癥狀 干眼傷害性癥狀的出現是由感覺神經活化誘發的眼表損傷所引起。對角膜的傷害性刺激活化各亞群的角膜感覺神經纖維(機械，多模態和冷)，誘發不同特質的不適和疼痛。患者對癥狀的描述差別很大，可能部分是由于不同類型的角膜傷害感受器和角膜傷害感受器組合的可變激活及對來自不同神經病理機制響應的差異。

3.2神經性癥狀 DE的神經性癥狀可以解釋有癥狀但無相應臨床眼表體征的患者。在DE患者中，有部分患者表現為有不適的癥狀但無眼表病變臨床體征的情況。許多DE患者都有慢性疼痛綜合征，表現出逐步增加的嚴重DE癥狀但不伴有或伴有輕微的眼表病變臨床體征。神經病理性疼痛是由軀體感覺神經系統損傷或病變引起的疼痛，可以解釋這些患者的情況。如角膜神經痛，一種有DE類似癥狀卻無“眼干”體征的疾病，常伴有角膜機械覺過度敏感、角膜神經密度及中央區朗格漢斯細胞(Langerhans cell,LC)密度明顯增高,且與癥狀嚴重程度呈正相關[24]。ONG等[25]的研究通過定量感覺檢查(quantitative sensory tes,QST)證實，DE癥狀報告與眼表疾病可測量體征之間的不一致程度與臨床疼痛和痛覺過敏有關。

表1 傷害性疼痛與神經性疼痛的差異

神經病理性疼痛不屬于眼表病變[26],因此由神經病理機制引發癥狀的患者往往容易被漏診。DE患者淚液產生障礙體征的有無還取決于檢查方法的精確度，這受眼表檢查所使用的熒光染色劑的數量及濃度的影響。無臨床體征表現還可能是由于患者DE癥狀產生與淚液功能障礙無關或僅有較低的相關性，即體征的缺失是由神經病理機制引起相關癥狀的結果。

3.3兩種癥狀差異 傷害性癥狀常與組織損傷和正常神經系統有關，游離角膜神經末梢暴露于淚液蒸發和干旱環境可延長傷害性癥狀。然而，神經性癥狀與生理神經系統的功能障礙有關，而這與眼部組織損傷并不一定相關。傷害性(生理)疼痛與癥狀有關，這種癥狀可以成為慢性的，并且能反映出損傷的程度并在痊愈后消失。而神經性癥狀有明顯的特征，即在沒有明顯損傷的情況下可以轉變為慢性[27]。對密集和長時間的外周傷害感受輸入的神經可塑性反應可引起中樞神經系統的敏感性，可解釋局部麻醉劑不能減輕角膜疼痛。表1闡述了兩種癥狀的差異。

4 DE神經性癥狀的評估與治療

臨床實踐中使用的典型測試方法不足以評估DE患者角膜與淚液功能障礙無直接關系的體感狀態[28]。因此由神經病理機制引發癥狀的患者往往容易被漏診，這造成了診斷與治療的困難,就DE的神經病理機制開展神經性癥狀的評估與針對性治療可以為DE患者提供更好的診治。

4.1神經性癥狀的評估 在無淚液功能障礙和針對淚液功能障礙治療無效的DE可考慮神經病理機制。患有壓力和焦慮相關抑郁癥狀和/或提供非眼部疼痛報告的DE患者也應懷疑具有DE癥狀的神經病理機制。DE的標準治療不能減輕軀體感覺功能障礙的癥狀[28]，因而對具有DE神經性癥狀的患者應對其癥狀進行評估，以便對其進行針對性治療。

對臨床疼痛或刺激的評估始于癥狀的產生和加劇，包括癥狀發生的頻率和持續時間、特征、模式強度和輻射及伴隨癥狀[29]。現在臨床上使用麥吉爾神經病理性疼痛問卷、NEI-VFQ-25視覺特異性評估等反映患者對自身癥狀主觀的感受。這些評估方法通過簡單的問答形式使醫生能在短時間內獲得患者的癥狀信息。除此之外，共聚焦顯微鏡可檢測角膜基底下神經叢中與軀體感覺功能障礙有關的形態學變化[28]。定量感覺測試可使用Cochet-Bonnett或Belmonte感覺計來識別軀體感覺功能障礙，包括靈敏度增加和降低[28]。

4.2DE的針對性治療 針對DE的神經性癥狀，應采用綜合治療。緩解慢性疼痛或刺激癥狀的最有益的一種綜合治療方法是使用保護性或抗炎癥因子藥物來治療日益加重的眼表損傷與采取抗神經病理痛的治療方法來治療眼表感受器功能障礙[30]。

由于炎癥被認為是DE的神經病理基礎的重要組分之一，許多抗炎藥物例如環孢菌素、皮質類固醇[31]和四環素及潑尼松龍[32]等被廣泛運用于DE的治療。除此之外，角膜體感功能障礙可以通過自身血清治療。自身血清不僅能提供多種神經遞質改變角膜神經功能[33]，還能抑制角膜與結膜上皮的凋亡以利于DE所致的上皮病的治愈[34]。人工淚液仍然是治療DE的主要方法，應用人工淚液治療可相對改善眼表炎癥，增加眼表潤滑和眼表濕度，營養眼表和視神經，改善對比敏感度，甚至有助于提高視力。近年來隨著對本病的發病機制研究的不斷深入,中西醫結合治療DE取得新的進展，對于有手術禁忌證的患者,臨床可應用人工淚液等西藥同對患者進行辯證施治后的中醫藥結合治療[35]。研究表明治療可以增加DE患者淚液中的乳鐵蛋白含量，促進DE患者淚液的分泌，延長其淚膜破裂時間[36]，為DE的治療提供了新思路。

基于心理因素對DE的影響，心理治療也是DE治療中不可或缺的組成成分。如前所述，DE患者持續眼部癥狀會導致一系列心理問題，使神經病理癥狀惡化，形成惡性循環。門控理論強調大腦早疼痛處理中的中心作用，因而認知行為治療抑郁癥等類似社會心理問題大獲成功[37]。如前所述，慢性應激可以加重抑郁等一系列不良情緒，因而適當使用抗抑郁藥可改善癥狀。

DE神經病理疼痛可能是由周圍和/或中樞敏感引起的，疼痛治療藥物可提供顯著的緩解。針對神經系統過敏所致的神經病理疼痛的治療，一線藥物包括包括抗驚厥藥物(如卡馬西平),三環類抗抑郁藥、阿片類藥物等[38]。γ-氨基丁酸(gamma aminobutyric acid,GABA)是抑制中樞神經系統神經遞質的重要藥物[39]。加巴噴丁和普瑞巴林最初被用作抗驚厥藥物，現在被認可為治療神經病理性疼痛與中樞神經病理性疼痛的一線藥物[40]。這些藥物與神經元上電壓依賴性鈣通道的α-2-δ亞基結合，使鈣內流減少，從而降低中樞神經系統神經元的興奮性[41]。

5 總 結

綜上所述，DE的神經病理機制包括炎癥、淚液高滲及分泌障礙、社會心理因素與神經高敏感性。由于DE的感覺障礙、自發疼痛、異常疼痛和痛覺過敏的特征，DE可表現為慢性神經性疼痛病癥，與神經系統的功能障礙有關。針對DE的神經性癥狀，可進行癥狀的評估以防漏診的發生，并依據其神經病理機制開展抗炎與抗神經病理疼痛的針對性治療。