轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線化療控制后卡培他濱維持的臨床療效評(píng)價(jià)

陳 誠，熊亞立，張 敬，冉文華

(重慶市黔江中心醫(yī)院普外科 409000)

隨著人類物資生活水平的不斷提高，消化道腫瘤的發(fā)生比例也隨之升高。2014年全世界結(jié)直腸癌新發(fā)病例總數(shù)占惡性腫瘤第3位[1]。2017年國家癌癥中心權(quán)威發(fā)布中國最新腫瘤現(xiàn)狀和趨勢，提示結(jié)直腸癌的發(fā)病率及病死率僅次于肺癌、胃癌、肝癌、食管癌；且發(fā)病率不斷攀升、發(fā)病年齡年輕化，被發(fā)現(xiàn)時(shí)普遍處于中晚期。就診時(shí)處于晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(metastaic colorectal cancer,mCRC)的患者，也就錯(cuò)過了最佳的治療時(shí)機(jī)，治療效果欠佳，總體預(yù)后差，嚴(yán)重威脅患者的生命健康。對(duì)于mCRC的治療目標(biāo)是延長患者生存時(shí)間、改善腫瘤相關(guān)癥狀、阻止腫瘤進(jìn)展、保證生活質(zhì)量。近幾十年來，隨著伊立替康、奧沙利鉑、西妥昔單抗等化療或靶向藥物的出現(xiàn)，使得mCRC患者的總體生存率得到提高，但是這些藥物引起的累積毒性(如骨髓抑制、消化道反應(yīng))影響患者的生活質(zhì)量，這引起了人們的高度重視，并成為影響這些藥物持續(xù)使用的重要原因。

因此，mCRC經(jīng)一線化療控制獲益后，是停止化療后觀察等待，還是“生命不息、化療不止”，一直備受著爭議。近些年來，隨著“維持治療”[2]概念被研究者提出，已逐步成為研究熱點(diǎn)，它是指在完成一線化療控制獲益后，繼續(xù)予以有效、低毒的藥物治療鞏固，同時(shí)減少(與一線化療相比)化療藥物的累積毒性，提高生活質(zhì)量，延長生存時(shí)間。目前臨床上已將單藥卡培他濱維持治療用于一些在一線或二線治療獲益控制后的晚期肺癌及乳腺癌，無進(jìn)展生存率及總體生存率得到顯著的延長[3-4]。受此啟發(fā)，本研究觀察單藥卡培他濱維持治療用于mCRC的臨床療效。

1 資料與方法

1.1一般資料 非完全回顧性收集分析本科室2013年11月至2014年5月經(jīng)過腸鏡取活檢病理學(xué)證實(shí)為結(jié)直腸癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)影像學(xué)及腸鏡取活檢證實(shí)為mCRC患者、體力狀況美國東部腫瘤協(xié)作組(Easten Cooperative Oncology Group，ECOG)[5]標(biāo)準(zhǔn)小于或等于2分、經(jīng)一線化療后病情得到控制、心肝腎功能基本正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重內(nèi)科疾病者、合并其他惡性疾病、顱內(nèi)轉(zhuǎn)移者、合并腸梗阻者、不能耐受一線化療毒性反應(yīng)、病情未能獲益者、孕婦及哺乳期患者。入選本研究共67例，對(duì)照組35例，卡培他濱維持組(維持組)32例，兩組在年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、ECOG評(píng)分及轉(zhuǎn)移部位等一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

1.2方法 兩組患者均使用XELOX方案化療(奧沙利鉑 130 mg/m2，靜脈滴注持續(xù)3 h，第1天；卡培他濱 1 000 mg/m2，每天2次、按時(shí)口服，第1～14天；再休息1周，3周為1個(gè)療程)，病情均得到有效控制，靶病灶經(jīng)過實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors,RECIST)標(biāo)準(zhǔn)[6]評(píng)價(jià)達(dá)到最大縮小率。之后，對(duì)照組停藥觀察(不接受任何抗腫瘤治療)，定期隨訪。維持組繼續(xù)服用卡培他濱單藥維持治療至不能耐受或病情進(jìn)展(1 000 mg/m2、每天2次，服用2周休息1周，共3周為1周期)。連續(xù)3周期后對(duì)兩組患者的療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。隨訪截至2017年5月。

表1 維持組與對(duì)照組患者的臨床資料對(duì)比

1.3療效評(píng)估 每個(gè)化療周期前(維持治療期間及聯(lián)合化療期間)均需完善相關(guān)檢查，包括血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、心電圖、心肌酶譜、ECOG評(píng)分等，同時(shí)記錄不良反應(yīng)。每3個(gè)周期后進(jìn)行1次胸腹部CT檢查(兩組同步)。此次研究以中位無進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)為終點(diǎn)指標(biāo)。根據(jù)RECIST[6-7]進(jìn)行評(píng)估，分為病情進(jìn)展(progressive disease,PD)、病情穩(wěn)定(stable disease,SD)、部分緩解(partial response,PR)及完全緩解(total relief,CR);具體標(biāo)準(zhǔn)，(1)PD：靶病灶半徑總和增加超過20%；(2)SD：靶病灶半徑變化處于PR和PD之間；(3)PR：靶病灶半徑總和減少大于30%；(4)CR：靶病灶消失且轉(zhuǎn)移性病灶直徑小于10 mm。總控制率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。根據(jù)美國國立癌癥研究所(NCI)藥物毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[8]評(píng)價(jià)化療不良反應(yīng)，常見不良反應(yīng)：惡心、嘔吐、腹瀉、貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少、口腔黏膜炎、周圍神經(jīng)病變、色素沉著、肝功能異常等；均按嚴(yán)重程度分為Ⅰ～Ⅳ級(jí)。

2 結(jié) 果

2.1臨床療效 根據(jù)維持組中SD 12例、PR 16例、CR 4例，總控制率62.5%；而對(duì)照組中SD 24例、PR 10例、CR 1例，總控制率42.9%，兩組之間總控制率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.491，P=0.011)。

2.2兩組PFS比較 隨訪時(shí)間截至2017年5月，Kaplan-Meier曲線分析示，維持組的中位PFS較對(duì)照組長，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(12.03±2.78)個(gè)月vs.(8.10±1.4)個(gè)月,P=0.001]，見圖1。

圖1 維持組與對(duì)照組的PFS比較曲線

2.3維持組與對(duì)照組的不良反應(yīng)發(fā)生率比較 在維持治療期間，維持組與對(duì)照組的不良反應(yīng)(如惡心、嘔吐、貧血、白細(xì)胞減少等)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，且維持組的并發(fā)癥嚴(yán)重程度均為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，見表2。

表2 維持組與對(duì)照組的不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]

表3 維持組維持治療期間與一線化療期間的不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]

續(xù)表3 維持組維持治療期間與一線化療期間的不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]

2.4維持組與一線化療期間的不良反應(yīng)發(fā)生率比較 維持組維持治療期間各種不良反應(yīng)(如惡心、嘔吐、貧血、白細(xì)胞減少等)的發(fā)生率與一線化療期間相比較低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

3 討 論

隨著對(duì)晚期mCRC生物特性的不斷探索及對(duì)新型化療藥物的不斷研究，從曾經(jīng)的單藥化療到聯(lián)合化療，再到目前的聯(lián)合靶向治療[9-10]，讓mCRC患者總體生存期得到延長，但是改善患者的生活質(zhì)量也越來越受到廣大醫(yī)務(wù)工作者及患者的重視。對(duì)于mCRC在強(qiáng)烈化療病情獲益后，是繼續(xù)持續(xù)化療還是停藥觀察？或是選用一種低毒性而有效的藥物維持治療？由于化療藥物的長期使用導(dǎo)致毒副作用累積，容易產(chǎn)生神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)等的不良反應(yīng)，極大的損害患者的身體，降低患者的生活質(zhì)量，讓患者望而止步、談“化”色變。因此，維持治療成為當(dāng)前研究熱點(diǎn)，但是其方案的選擇仍在探索討論中。

OPTMOX1[11]、OPTMOX2[12]研究奠定了維持治療的價(jià)值，該研究給予mCRC患者FOLFOX方案治療獲益后：(1)持續(xù)予以FOLFOX化療與停用奧沙利鉑繼續(xù)使用5-氟尿嘧啶/亞葉酸鈣(5-FU/LV)維持治療比較，持續(xù)治療OS(19.3個(gè)月)比維持治療(21.2個(gè)月)長，P=0.49；(2)停用奧沙利鉑繼續(xù)使用5-FU/LV維持治療與無化療間隙(觀察治療)比較，即“打打停停” 模式，維持治療OS(23.8個(gè)月)、PFS(8.6個(gè)月)比觀察治療OS(19.5個(gè)月)、PFS(6.6個(gè)月)長，P=0.42、0.001 7。雖然維持治療相比持續(xù)治療的OS短，但其毒副反應(yīng)低、能提高患者生存質(zhì)量；相比觀察治療，維持治療能顯著延長OS、PFS。隨后的一些研究利用單藥靶向或靶向聯(lián)合化療作為維持治療方案，如NO16966[13]、MACRO[14]及CAIRO3[15]等，證實(shí)靶向藥物作為維持治療方案可提高mCRC的總體生存率及無病進(jìn)展生存率。由于靶向藥物價(jià)格昂貴，不符合我國國情，國內(nèi)僅少數(shù)人能使用，不能普及推廣。

鑒于氟尿嘧啶類藥物價(jià)格相對(duì)便宜，卡培他濱是新一代口服氟尿嘧啶類似物，通過口服方式在腸道內(nèi)吸收，再于肝臟內(nèi)氧化還原轉(zhuǎn)化為脫氧氟尿苷，再于腫瘤細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生高濃度的5-FU，對(duì)腫瘤細(xì)胞起到較高毒性作用，而對(duì)正常組織細(xì)胞毒副反應(yīng)低[16]。因此，本研究以卡培他濱作為mCRC的維持治療方案，結(jié)果顯示維持組PFS較對(duì)照組長,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)；就不良反應(yīng)發(fā)生率而言，兩組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。這與WADDELL等[17]及LUO等[18]開展的研究結(jié)果相似。因此，單藥卡培他濱作為mCRC維持治療方案是可行及安全的，值得推廣運(yùn)用。但本研究為非完全回顧性研究，還存在樣本量不足等缺點(diǎn)，仍需多中心前瞻隨機(jī)性大樣本試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證；至于卡培他濱是否為mCRC最佳的維持治療藥物，還需以后深入研究。