血清胱抑素C和同型半胱氨酸與急性腦梗死相關性分析

馮 濤

［作者單位］473058河南南陽，南陽醫學高等專科學校第一附屬醫院神經內科（馮濤）

腦梗死具有發病率高、再發率高、致殘率高、死亡率高等特點，給家庭、社會帶來了嚴重的負擔和損失。早期發現腦梗死的發病因素及提前干預顯得尤為最要。胱抑素C（cystatin C，Cys C）是為一種分子量相對較小的堿性蛋白質、胱氨酸蛋白酶抑制劑C，主要與半胱氨酸蛋白酶結合，抑制半胱氨酸蛋白酶活性，對細胞內外的蛋白水解水平進行調節［1］。CysC具有等電點低、分子量小等特點，可以自由通過腎小球，并被近端小管上皮細胞重吸收。是反映腎小球濾過率（GFR）和腎臟功能狀態的重要指標［2］。既往研究已表明高水平Cys C是發生腦出血重要危險因素之一，同型半胱氨酸（Hcy）為缺血性卒中的獨立危險因素，但高水平血清Cys C、Hcy與腦梗死的相關性研究較少，該研究通過觀察筆者所在醫院2年來收治住院的102例急性腦梗死患者血清CysC、Hcy水平的相關性改變，分析急性腦梗死的發病機制，為臨床診斷、治療、預防急性腦梗死提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 腦梗死組：入選病例為2015年1月—2016年12月在南陽醫專第一附屬醫院神經內科住院102例急性腦梗死患者，入選的所有病例診斷均符合1995年全國第四屆腦血管病會議制定的診斷標準［3］。急性期腦梗死患者發病在48 h之內，均經頭顱 MRI和（或）頭顱CT顯示新發缺血灶。其中男 72 例，女 30 例，年齡 39～82 歲，平均（51.98±12.18）歲。入組患者要排除合并冠狀動脈供血不足、重度心功能不全、急性心肌梗死、重度肝、腎功能不全、各種感染、風濕免疫系統疾病、手術外傷等。對照組：選擇同期來院行健康體檢者96例為對照組，比較兩組間一般臨床資料、血清Cys C水平及HCY水平改變，進一步分析腦梗死與Cys C、HCY發病相關性及其他因素的關系。

1.2 方法 對影響兩組病例血清胱抑素C及同型半胱氨酸水平的疾病如代謝綜合征、葉酸缺乏等進行排除，病前無口服影響血清胱抑素C及同型半胱氨酸水平的藥物。對入選病例的一般情況、有無抽煙史、高血壓病史、糖尿病史進行統計。均行血、尿、糞、血液生化等常規檢查。腦梗死組患者在入院后給以常規的抗凝、抗血小板聚集、強化降脂、腦保護、抗氧自由基等治療，配合超聲物理、康復針灸等治療方法。

1.3 生化檢測方法 腦梗死組病例在入院第2天清晨空腹分別用常規枸櫞酸鈉抗凝管抽取肘正中靜脈血4 ml，采用胱抑素C試劑盒測定血漿Cys C（正常值為0～1.03 mg/L），采用循環液相法測定同型半胱氨酸（HCY）（正常值為 0～15 μmol/L）。 正常對照組病例采用同樣方法進行胱抑素C及同型半胱氨酸的測定，生化測定及質檢由該院檢驗科醫師完成。

1.4 統計學方法 采用SPSS 16.0統計軟件對數據進行處理。應用（x±s）表示試驗數據，用F檢驗進行三組間分析，兩兩比較用SNK檢驗及卡方檢驗。通過logistic回歸得到OR，以α=0.05為顯著性檢驗標準，差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基本情況 腦梗死組與正常對照組相比，兩組之間高血壓病、糖尿病病史、年齡、抽煙史、血清HCY、Cys C水平均差異明顯，有統計學意義（P<0.05）。腦梗死組血清HCY、Cys C水平高于正常對照組。結果見表 1。

2.2 Cys C與余變量分析 血清Cys C水平在腦梗死組與其他患病因素之間的關系分析發現，既往無高血壓病與有高血壓病、無糖尿病與有糖尿病、無吸煙史與有吸煙史患者之間進行數據分析比較發現，差異無統計學意義（P＞0.05），無線性相關關系。但與 HCY水平之間線性相關分析發現，差異明顯，有統計學意義（P<0.01），兩者呈正相關性。結果見表2。

表1 腦梗死組與正常對照組基本情況分析［x±s，例（%）］

表2 腦梗死組Cys C與余變量相關性分析

2.3 多因素回歸分析 將腦梗死組及對照組共198例進行多因素分析，取其自變量因素高血壓病病史、糖尿病病史、年齡、抽煙、血清HCY、Cys C等，取其因變量為是否有腦梗死，采用多因素Logistic回歸分析結果后發現，腦梗死的發生與高血壓病、糖尿病、抽煙、血清Cys C、HCY水平明顯相關。進行其他危險因素干預后發現，提高一單位的血清Cys C水平，腦梗死發病率可能提高1.038倍。結果見表3。

3 討論

胱抑素 C（cys C）是在 1961 年 Clause 等［4］在人類腦脊液中采用免疫電泳方法發現的一種蛋白質，為半胱氨酸蛋白酶抑制劑家族。Cys C現已成提示腎功能損壞的生物指標。近期新的研究發現Cys C參與多種神經系統變性疾病的發生發展，徐金敏等［5］通過對帕金森病患者血清Cys C水平測定研究發現，患者血清Cys C水平比健康人明顯增高，測定患者血清Cys C水平，對患者的預防、診斷和治療具有重要意義。同時Cys C也是發生腦出血重要危險因素之一。目前臨床上Cys C與腦梗死相關性研究較少。Cys C是促使發生腦梗死危險因素之一。也有研究表明Cys C對腦梗死發生后具有腦保護作用。該研究顯示腦梗死組Cys C水平與正常對照組相比明顯升高，提示腦梗死的發生與Cys C水平升高有關。另外通過Logistic分析發現患者的年齡、高血壓、糖尿病、高HCY、Cys C、抽煙等是腦梗死的危險因素。經危險因素降低后分析發現Cys C每升高一個單位，腦梗死發生率成倍增加。充分表明Cys C水平升高是發生腦梗死的獨立危險因素。目前，血清Cys C水平升高與腦梗死發生的關系可能與Cys C參與血管損傷、腦內小膠質細胞的激活、興奮性氨基酸的大量生成、鈣離子超載、凋亡基因的大量產生、免疫炎癥因子激活有關、誘導a-syn聚集導致神經元的損傷有關［6］。

腦梗死主要病因是腦動脈粥樣硬化，小血管的炎性反應。動脈壁彈力層破裂導致炎性因子增多，小膠質細胞激活。其中組織蛋白酶S、K主要在動脈壁彈力層破裂早期分泌增多。因此在血管粥樣硬化早期，血管壁損傷炎性反應發生，小膠質細胞分泌增多時，組織蛋白酶與組織蛋白酶抑制劑均增加。Cys C作為一種內源性組織蛋白酶抑制劑，主要控制血抗蛋白酶與管壁蛋白酶平衡。Cys C的水平增加，提示血抗蛋白酶水平的升高，進一步表明顱內環境發生改變，小血管發生炎性反應，粥樣硬化的加速，是腦梗死的危險因素［7］。Hcy為半胱氨酸和蛋氨酸代謝過程中的一個重要產物，為含硫分子的氨基酸，體內不能自行合成同型半胱氨酸，必須由食物獲取。有研究認為Hcy已成為缺血性卒中的獨立危險因素，在急性腦梗死早期血清Hcy水平會明顯升高，葉酸、維生素B6和維生素B12水平在Hcy的代謝中起著十分重要的作用，參與Hcy的還原和代謝反應，補充葉酸、維生素B6和維生素B12可安全降低 Hcy 水平［8，9］，正如相關文獻顯示，血清總 Hcy 水平與血清葉酸、維生素B6和維生素B12水平呈負相關［10］。另外高血清Hcy水平、葉酸低水平與腦動脈阻力的增加直接相關，與頸動脈中層內膜厚度有較低的相關性［11］。Hcy的轉換與排泄均在腎臟進行，Cys C是腎功能損壞的生物指標，當腎功能損傷時，Cys C水平升高，Hcy導致排泄受阻，導致血清Hcy水平增高，造成血管內皮損傷，誘發動脈硬化，且該風險不依賴其他危險因素，表明Cys C水平與Hcy水平相關［12，13］。 與大血管病變相比，已有國外研究稱，小血管所導致的腦梗死與Hcy水平有更強的相關性，小血管性缺血性卒中比非小血管性缺血性卒中的Hcy水平更高［14］。有研究表明血清Cys C水平與 HCY 水平呈正相關［15］。巴慶華等［16］已在臨床中研究發現血清Cys C水平和TIA反復發作相關，提示Cys C水平升高是TIA發生的危險因素。近些年來臨床研究證實血清Cys C水平和與很多因素如年齡、血壓、性別、身高、體質量及多種激素水平相關有關［17，18］，有待于進一步探討。 該研究也充分表明血清Cys C水平與腦梗死的發生顯著相關，血清Cys C水平升高可能是腦梗死發生的獨立危險因素。血清Cys C水平與血清HCY水平呈正相關。臨床上測定血清Cys C水平及HCY水平能成為急性腦梗死神經元損傷程度及判斷預后的重要實驗室指標。

表3 Logistic多因素回歸分析