吡格列酮預處理在冠心病合并2型糖尿病患者支架干預治療中的心肌保護作用＊

馬 光，王國良，薛永亮，滕 偉，惠學志

冠狀動脈的介入治療 （percutaneous coronary intervention，PCI）過程中常伴有心肌標志物的升高。指南將基線肌鈣蛋白正常，PCI造成肌鈣蛋白Ⅰ升高＞0.20 ng/ml（5倍正常上限）的心肌梗死稱為4a型心肌梗死［1］。4a型心肌梗死可能與患者遠期不良預后相關［2，3］。 缺血預適應是心臟的保護機制，可能在PCI中發揮圍術期心肌保護作用［4-6］，但是2型糖尿病患者并不能從中獲益［7］。吡格列酮是噻唑烷二酮類胰島素增敏劑，通過過氧化物酶體增殖物激活受體，能夠抑制血管炎性反應和抗動脈粥樣硬化［8，9］。吡格列酮可能模擬缺血預適應對心肌有保護作用。該研究旨在對2型糖尿病冠心病患者支架術中吡格列酮預處理的心肌保護作用進行前瞻性對比研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料 入選2016年8月—2018年4月在河南大學第一附屬醫院行擇期冠狀動脈支架術的2型糖尿病的冠心病患者155例。納入患者簽署知情同意書后隨機分配進入吡格列酮高劑量組（n=50）、吡格列酮低劑量組（n=53）或對照組（n=52）。排除標準：（1）造影后冠脈三支病變，未行冠狀動脈支架術者；（2） 術前基線肌鈣蛋白 I水平≥0.04 ng/ml；（3）行急診PCI；（4）不能配合完成研究以及不能完成知情同意者。所有納入者的治療按照常規進行。該研究方案經河南大學第一附屬醫院倫理委員會批準。

1.2 研究方法 納入吡格列酮預處理組的患者在造影術前1 h內分別口服吡格列酮30 mg或15 mg。對照組患者在造影術前1 h內口服等量安慰劑。

所有患者均經橈動脈途徑介入操作。患者入院前已經開始服用他汀類藥物。入院后所有患者均服用阿司匹林和氯吡格雷或替格瑞洛雙聯抗血小板治療。動脈鞘置入后給予肝素抗凝（70～100 U/kg）。術者根據臨床冠脈病變及支架植入情況給予糖蛋白ⅡbⅢa拮抗劑替羅非班。造影劑為碘克沙醇。其他藥物的治療常規給予。PCI策略是醫師討論做出決定。選用二代藥物洗脫支架。不能確定PCI術中受累心肌的面積，只能使兩組在血管病變和其他介入參數等替代指標上無差異。

入院后測定血清肌鈣蛋白水平作為基線值，術后16 h血清肌鈣蛋白Ⅰ作為觀測指標。肌鈣蛋白Ⅰ的測定方法是自動免疫測定法。對冠狀動脈造影中靶血管特征及PCI結果 （支架直徑、長度以及數量）、PCI過程中有無胸痛不適癥狀等進行記錄。

1.3 統計學方法 用SPSS 17.0軟件進行統計學分析。偏態分布資料用Kruskal-Wallis法檢驗進行非參數分析。連續變量以均數±標準差或中位數（四分位）表示，根據分布特征用方差分析或Kruskal-Wallis檢驗。計數資料以（%）表示，用卡方檢驗進行比較。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組患者基線資料比較 吡格列酮高劑量組、吡格列酮低劑量組和對照組患者基線情況見表1，三組患者年齡、性別、合并危險因素及使用藥物情況均無統計學差異（P＞0.05）。

2.2 三組患者冠狀動脈造影及PCI術中資料比較PCI術相關資料顯示，吡格列酮預處理組患者術中胸痛不適癥狀的發生率較對照組顯著降低 （P=0.034）。其余指標兩組患者無顯著統計學差異（P＞0.05）。 見表 2。

2.3 三組患者心肌損傷情況比較 遠程缺血預適應組PCI術后16 h超敏肌鈣蛋白Ⅰ中位數值顯著低于對照組（圖1）。吡格列酮預處理組4a型心肌梗死發生率顯著低于對照組（34.0%或35.8%vs 56.0%，P＜0.05）（圖 2）。

表1 患者基線資料的比較

表2 兩組患者冠狀動脈造影及PCI相關資料比較

圖1 各組肌鈣蛋白水平

圖2 4a型心肌梗死的發生率

3 討論

該研究表明，吡格列酮的預處理能夠顯著降低冠脈支架術后肌鈣蛋白Ⅰ水平，使支架相關的心肌梗死發生率顯著減少，對心肌有保護效應。目前認為，PCI圍術期發生4a心肌梗死的原因有很多。PCI術后斑塊碎片栓塞微血管和邊支血管閉塞可能是PCI過程中心肌壞死的原因［12］。冠狀動脈在狹窄的低灌注狀態下，血流供應的突然增加也會發生缺血/再灌注心肌損傷［13］。術前肌鈣蛋白基線正常，PCI術后肌鈣蛋白Ⅰ水平升高大于5倍上限的4a型心肌梗死是患者預后不良、心肌梗死和血運重建復合終點的獨立預測因子［14，15］。

有研究表明吡格列酮處理可以保護空腹葡萄糖受損患者的內皮細胞，可能有心肌的保護作用［16］。此外在動物模型中吡格列酮能夠增加前列腺素的合成、減少氧化應激的損傷，并增加 NO 的生成［10，11］。噻唑烷二酮類胰島素增敏劑吡格列酮通過上調PI3K-Akt途徑，降低MAPK途徑從而保護內皮功能［17，18］。遠程缺血預適應可以通過上調 PI3K-Akt途徑和線粒體通透性轉換孔途徑來產生心肌保護效應［19，20］。吡格列酮可能通過遠程缺血預處理的途徑對心肌產生保護作用［21，22］。

PCI在我國日益普及，吡格列酮預處理方法應用于2型糖尿病患者圍術期心肌保護具有臨床應用價值。該研究發現在PCI術前應用吡格列酮預處理使患者的術后肌鈣蛋白Ⅰ大幅下降，4a型心肌梗死的患者也大大減少。吡格列酮作為胰島素增敏劑，長期口服可以減少冠狀動脈支架植入術后支架內再狹窄的發生率，還能減少主要心血管的不良反應［23，24］，但仍需要更多更大樣本的前瞻性、隨機、對照、多中心研究來進一步證實吡格列酮的臨床價值。如果有強有力的證據進一步確證，推廣應用將會使未來無數患者從中獲益。