長鏈非編碼RNA與宮頸癌

符文慧，侯敢，黃迪南

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長鏈非編碼RNA與宮頸癌

符文慧，侯敢，黃迪南

廣東醫科大學 生物化學與分子生物學研究所，廣東 湛江 524023

符文慧, 侯敢, 黃迪南. 長鏈非編碼RNA與宮頸癌. 生物工程學報, 2019, 35(4): 598–606.Fu WH, Hou G, Huang DN. Long non-coding RNA and cervical cancer. Chin J Biotech, 2019, 35(4): 598–606.

長鏈非編碼RNA (Long non-coding RNA，lncRNAs) 是RNA的其中一員，其結構類似于mRNA，但由于沒有保守的開放閱讀框，因此不能編碼蛋白質。LncRNAs曾被認為是基因轉錄后的異常現象或噪音，沒有任何的生物學功能。隨著研究的進一步深入，發現其可作為重要的調控分子參與人類正常或異常的生物學活動過程。LncRNAs與神經系統功能、機體代謝紊亂以及腫瘤等疾病的發生發展密切相關。異常表達于宮頸癌的lncRNAs通過發揮抑制腫瘤或促進腫瘤的作用，參與調控宮頸癌的各個生物學過程。文中結合最新報道就lncRNAs在宮頸癌的異常調節、分子調節機制和潛在臨床應用方面進行綜述。

長鏈非編碼RNA，宮頸癌，異常調節，分子調節機制，潛在臨床應用

宮頸癌是嚴重威脅婦女健康的第2位惡性腫瘤，每年全球新增宮頸癌病例約49萬多例。近年來我國宮頸癌的發生有明顯上升和年輕化趨勢[1]。宮頸癌是由多種因素、多個基因以及多個環節共同相互作用形成復雜分子調控機制的疾病。早期宮頸癌以手術切除為主，預后良好，而中晚期宮頸癌以手術聯合放化療為主，預后較差[2]。宮頸癌的診斷和治療缺乏監測腫瘤轉移、判斷預后、復發以及指導個體化治療的特異性指標，所以，尋找理想有效的腫瘤分子標志物，對于提高宮頸癌的診斷和治療具有重要意義。目前生命科學領域研究熱門的腫瘤分子標志物是lncRNAs。陳干濤等學者應用高通量lncRNA芯片技術檢測宮頸癌組織和正常宮頸組織lncRNA表達譜的變化，共檢測出30 586條lncRNA，進行聚類分析和比較后，發現差異性表達的lncRNA共22 043條，其中11 545條表達上調，10 498條表達下調[3]。表明lncRNA在宮頸癌中扮演著重要的角色，而其在宮頸癌中具有什么功能和如何發揮作用值得探討。

絕大多數人類基因組都能被轉錄，但僅有少于2%的基因組為蛋白質編碼基因，其余基因組轉錄生成非編碼RNA (Non-coding RNA，ncRNAs)。ncRNAs根據分子長度可分成兩大類，即長度小于200 nt的短鏈非編碼RNA (Small non-coding RNA，sncRNAs)和長度大于200 nt的長鏈非編碼RNA (Long non-coding RNA，lncRNAs)。根據鄰近蛋白編碼轉錄本的相對位置，lncRNAs可分為正義lncRNAs、反義lncRNAs、雙向lncRNAs、基因內lncRNAs、基因間lncRNAs[4]。隨著二代測序技術的發展，lncRNAs在真核生物的生物學功能和行為機制逐漸被闡明。研究表明，lncRNAs可與DNA、RNA以及蛋白質相互作用，通過對DNA甲基化、組蛋白修飾和miRNA競爭抑制作用的不同分子機制調控細胞的生物學過程[5-7]。lncRNAs不僅廣泛參與機體正常的生長發育過程，而且與人類疾病的發生發展密切相關。研究表明多種lncRNAs在宮頸癌的發生發展及宮頸癌治療后表達變化顯著[3,8]。因此，深入研究lncRNAs與宮頸癌之間的關系，有望為宮頸癌的臨床診斷和有效治療提供新的依據。lncRNAs在宮頸癌的異常調節詳見圖1。

1 lncRNAs在宮頸癌的異常調節

LncRNAs在細胞的多個生物學進程中發揮功能，研究表明多種lncRNAs在宮頸癌中存在差異性表達，并且可作為抑癌基因或促癌基因參與宮頸癌細胞的生長、分化、遷移、侵襲以及凋亡等過程，從而影響宮頸癌的發生與發展進程[3,9]。

1.1 lncRNAs影響宮頸癌的進程和預后

宮頸癌是由多種因素、多個基因以及多個環節通過復雜的分子調節機制共同相互作用而引發的疾病。越來越多的研究表明lncRNAs可用于腫瘤的診斷和預后評估[10-11]。Jin等通過lncRNA微陣列芯片發現異常表達于宮頸癌。在宮頸癌組織表達顯著升高，且其可促進細胞周期、增殖、遷移和侵襲的過程，以及抑制細胞凋亡。機制研究表明沉默后，表達顯著升高，而下游的靶基因表達顯著降低，進而抑制宮頸癌的發展進程[12](圖1a)。另外，從正常宮頸組織、宮頸上皮內瘤變(Cervical intraepithelial neoplasia，CIN) 至宮頸癌組織，Fan等[13]發現炎癥相關lncRNA白介素7受體(Interleukin 7 receptor，)表達呈遞增趨勢。高表達與腫瘤的大小、FIGO分期、淋巴結轉移呈正相關，且其高表達的患者整體生存率縮短，具有不良的預后。Cox回歸分析表明可作為宮頸癌獨立的預后因子。功能實驗顯示干擾表達可抑制宮頸癌的生長，體外實驗顯示Bcl-2表達降低，caspase-3表達升高，通過促進細胞凋亡進而抑制宮頸癌的生長；并且體內實驗也顯示腫瘤增殖標志物Ki-67表達降低而抑制宮頸癌的生長(圖1b)。

與此相反，長鏈非編碼、在宮頸癌中低表達。母系表達基因3 (Materally expressed gene 3，) 是首個被發現的印記lncRNA，具有抑制腫瘤的作用，其定位于染色體14q32。低表達于宮頸癌且與FIGO分期、腫瘤大小和淋巴結轉移呈負相關[14]。Wang等[15]通過RT-PCR和Western blotting分析顯示過表達后，PI3K、AKT、MMP-2、MMP-9和Bcl-2基因和蛋白表達都降低，而Bax和P21基因和蛋白表達都升高。這表明在宮頸癌中通過調節PI3K/AKT/Bcl-2/Bax/P21和PI3K/AKT/MMP- 2/9信號通路抑制宮頸癌的進程(圖1c)。另外，轉錄因子鋅指蛋白667 (Zinc finger protein 667,) 也被稱為。其在宮頸癌中顯著低表達，且表達量與整體生存率、腫瘤大小和FIGO分期呈負相關，而高表達可降低宮頸癌細胞增殖和克隆能力[16](圖1d)。

1.2 lncRNAs影響宮頸癌的侵襲和遷移

侵襲是腫瘤細胞轉移過程中最關鍵的步驟，其包括細胞基質的降解、腫瘤細胞動力分子通路的激活、細胞間鏈接的轉變等[17]。lncRNAs對促進細胞的生長必不可少，其異常表達有助于腫瘤細胞的生長存活。長鏈非編碼ZEB1反義1 (LncRNA ZEB1 Antisense 1，)在宮頸癌中表達上調，且其與宮頸癌侵襲和遷移的臨床特性相關。Gan等[18]在實驗中發現通過干擾表達可顯著降低p-p38表達，表明沉默可有效抑制p38MAPK信號通路。進一步實驗發現相對于對照組，共轉染siRNA和p38MAPK通路的抑制劑SB203580可使抑制上皮-間質轉化(Epithelial-to-mesenchymal transition，EMT) 相關的蛋白E-鈣粘蛋白(E-cadherin) 表達顯著上調，而促進EMT轉化的波形蛋白(Vimentin) 和N-鈣粘蛋白(N-cadherin) 沒有明顯變化。此外，干擾后，抑制HeLa細胞EMT轉化過程可被p38MAPK激活劑茴香霉素逆轉，表明低表達可通過阻斷p38MAPK信號通路抑制HeLa細胞EMT轉化，進而抑制HeLa細胞侵襲和遷移(圖1e)。另外，Huang等發現同源盒基因轉錄物反義RNA (Homeobox gene transcript antisense RNA，)，一種高表達于宮頸癌的lncRNA，其與宮頸癌的不良預后相關[19]。Kim等[20]發現沉默后，VEGF和 MMP-9表達顯著降低，E-cadherin表達升高，而β-catenin和Vimentin表達降低，促進EMT轉化的轉錄因子Snail和Twist表達降低，從而抑制宮頸癌侵襲和遷移。這些標志物和轉錄因子都是腫瘤侵襲和遷移的重要參與者(圖1f)。另外，在沉默后，表達上調，而下游靶蛋白巨核細胞白血病因子1 (Megakaryoblastic leukemia 1，MKL1) 表達下調，并且可增加MKL1在胞質的分布，表明通過抑制表達進而促進MKL1表達和改變MKL1細胞內的分布從而促進宮頸癌侵襲和遷移。然而，MKL1可結合啟動子盒活化轉錄，并與形成正反饋而促進表達。總而言之，MKL1是在宮頸癌侵襲和遷移的重要促發者[21](圖1f)。

1.3 lncRNAs影響宮頸癌的凋亡和增殖

lncRNAs通過調控腫瘤細胞的增殖和凋亡，進而影響腫瘤細胞的轉歸。牛磺酸上調基因1 (Taurine upregulated gene 1，) 是在宮頸癌表達上調的lncRNA，其與宮頸癌細胞的生物學特性和不良預后密切相關[22]。Hu等研究發現，通過實驗敲除，細胞凋亡的線粒體通路相關蛋白Bcl-2表達顯著降低，caspase-3表達顯著升高，從而促進宮頸癌細胞凋亡[23](圖1g)。此外，宮頸癌高表達lncRNA 1 (Cervical carcinoma high- expressed lncRNA 1，) 其過表達可促進宮頸癌細胞增殖，而敲除則抑制細胞增殖[24]。RNA pull-down分析顯示生理上與mRNA結合，兩者之間相互作用，導致腫瘤增殖標志物增殖細胞核抗原(Proliferating cell nuclear antigen，PCNA) 表達量上調，從而促進宮頸癌細胞增殖(圖1h)。另外，下調肌動蛋白纖維相關蛋白1-反義RNA 1 (Actin filament-associated protein 1-antisense RNA1，) 和癌癥相關區域長非編碼RNA (Cancer-associated region long non-coding RNA，)可使細胞發生S期阻滯，S期相關蛋白CDK2和Cyclin A2表達量出現不同程度的下調，進而抑制HeLa細胞增殖能力。表明和通過調節細胞周期而影響宮頸癌增殖[25](圖1i和1j)。

1.4 lncRNAs影響宮頸癌的放化療抵抗作用

越來越多的研究表明，lncRNAs可通過調節細胞周期、凋亡以及DNA損傷修復等方面發揮放化療抵抗的功能[26-29]。Iden等發現人漿細胞瘤轉化遷移基因1 (Plasmacytoma variant translocation 1，)，一種顯著高表達于宮頸癌的lncRNA，其高表達與化療藥物順鉑抵抗相關[30]。同時，Shen等[31]也發現抑制表達可使CaSki細胞中E-cadherin表達顯著升高，而Fibronectin和Vimentin表達顯著降低，從而增加CaSki細胞對紫杉醇敏感性，而高表達可誘導EMT轉化而使宮頸癌細胞對紫杉醇產生抵抗。這表明PVT1通過促進EMT轉化而促進宮頸癌細胞對紫杉醇產生抵抗(圖1k)。此外，易感候選基因2 (Cancer susceptibility candidate 2，) 是低表達于宮頸癌的lncRNA。沉默表達可顯著減弱順鉑抑制宮頸癌細胞增殖和提高半數致死量(IC50)值，而過表達則可增加順鉑抑制宮頸癌細胞增殖和降低IC50值。這表明低表達促進宮頸癌對順鉑抵抗。機制研究顯示可競爭性抑制，從而使下游靶蛋白PTEN (腫瘤抑制子) 表達上調，PTEN通過調控AKT信號通路而促進宮頸癌細胞對順鉑化學敏感性[32](圖1l)。另外，核富集豐富轉錄本1 (Nuclear enriched abundant transcript 1，)是高表達于放療抵抗宮頸癌細胞的lncRNA[33]。沉默表達可減弱放療抵抗細胞增殖和減少電離輻射劑量，而過表達則相反。這表明高表達與宮頸癌放療抵抗密切相關。機制研究發現沉默后，表達上調，cyclin D1表達下調而使細胞周期阻滯于G0/G1期，并且caspase-3和caspase-9表達上調而誘導細胞凋亡。這表明高表達NEAT1通過調節細胞周期和凋亡促進宮頸癌細胞對放療抵抗(圖1m)。綜上所述，在宮頸癌放化療中，lncRNAs可通過一定的分子調節機制發揮放化療抵抗功能。因此，對宮頸癌患者的治療，尤其是放療或化療抵抗的患者，通過調節lncRNAs可能是一個良好的選擇。

2 lncRNAs在宮頸癌的分子調節機制

2.1 lncRNAs與蛋白質/mRNAs的相互作用

lncRNAs可與蛋白質、mRNA或miRNA相互作用，通過調節基因表達參與生命體基本的生物學功能，例如基因印記、組蛋白修飾、mRNA剪接等[34]。宮頸癌相關lncRNAs可直接結合蛋白質或mRNA在轉錄后水平發揮調控作用。是高表達于宮頸癌的lncRNA，其高表達可促進宮頸癌細胞增殖和抑制細胞凋亡[35]。機制研究顯示可直接與細胞增殖相關轉錄因子白介素結合因子2 (Interleukin enhancer binding factor 2，)結合，這對mRNA水平無影響，但ILF2蛋白質水平發生了顯著變化：沉默后，ILF2蛋白半衰期縮短，而過表達后，ILF2蛋白半衰期延長。這表明可抑制ILF2蛋白降解，從而促進宮頸癌細胞增殖和抑制細胞凋亡。此外，宮頸癌高表達可結合的mRNA使表達上調，進而促進宮頸癌細胞增殖[24]。這些研究表明在宮頸癌發展的過程中，lncRNAs與蛋白質或mRNA相互作用發揮著關鍵的作用。

圖1 lncRNAs在宮頸癌的異常調節

2.2 lncRNAs與miRNAs的相互作用

競爭內源RNA (Competing endogenous RNA, ceRNA)假說是ncRNA家族中的lncRNAs、mRNA、假基因和環狀RNA通過其miRNA反應元件(MiRNA response elements，MRE) 競爭性地結合miRNA，從而調控基因的表達。也就是說lncRNAs可充當ceRNA在轉錄后水平上抑制miRNA表達和活性[36-38]。Gao等報道表達與呈負相關，表明可通過負性調節表達而促進宮頸癌細胞增殖、遷移和侵襲，從而促進宮頸癌的發展[39]。另外，可競爭性結合，使下游靶蛋白PTEN表達上調，從而促進宮頸癌細胞對順鉑化學敏感性而抑制宮頸癌的發展[32]。此外，也可作為ceRNA抑制表達，從而使下游靶標cyclin D1表達上調，加速細胞周期而促進宮頸癌的發展[33]。綜上所述，lncRNA可充當“miRNA海綿”抑制miRNA的表達，使miRNA下游靶標表達上調或下調，從而促進腫瘤或者抑制腫瘤的發展。

2.3 lncRNAs的單核苷酸多態性(Single nucleotide polymorphisms, SNPs)

全基因組關聯研究(Genome-wide association studies，GWAS) 揭示大量與疾病和性狀相關的遺傳變異關系密切，其中至少有三分之一已識別的變異不在蛋白質編碼基因內，而是映射到非編碼區間[40]。Verhaegh等首次報道H19基因的單核苷酸多態性與膀胱癌形成風險密切相關，從此拉開了lncRNA的單核苷酸與腫瘤研究的序幕[41]。多項研究表明抑癌基因或促癌基因單核苷酸多態性等體細胞突變在宮頸癌遺傳易感性中起重要作用[42-44]。Guo等[45]通過對510名宮頸癌患者與713名正常人進行病例對照分析發現內3個單倍體標簽SNPs (rs920778，rs1899663和rs4759314)與宮頸癌形成風險關系緊密。其中在增強子基因內的SNP rs920778與宮頸癌有強關聯性。相對于野生型rs920778 CC基因型，攜帶rs920778 (CT+TT) 突變基因型的患者形成宮頸癌的風險增加2.17倍。rs920778 SNP T變異等位基因定位于內含子2區，可增強位于內含子2區增強子的活性。并且相對于rs920778 CC者，攜帶rs920778 CT或TT基因型的宮頸癌患者mRNA表達顯著升高。這表明風險相關等位基因T與HOTAIR表達息息相關，并且SNP rs920778可促進表達，進而促進宮頸癌的遺傳易感性。同時，Jin等也報道rs7958904通過調節宮頸癌細胞增殖影響宮頸癌的遺傳易感性[46]。此外，有研究表明TNF和HNRNPL相關免疫調節lncRNA (TNF and HNRNPL related immunoregulatory lncRNA，) 基因的rs7133268可減少宮頸癌前病變的遺傳易感性[47]。這些研究表明lncRNA的單核苷酸多態性在宮頸癌的發生與發展中發揮重要作用。

3 lncRNAs在宮頸癌的潛在臨床應用

轉移和復發是宮頸癌臨床治療的最大障礙。所以，尋找有效的腫瘤標志物對提高宮頸癌的預后具有重要價值。lncRNAs可用于宮頸癌的診斷和預后評估。例如，受試者工作特征曲線(Receiver operating characteristic curve，ROC) 分析顯示SPRY4內含子轉錄本1 (SPRY4 intronic transcript 1，) 的表達是區分宮頸癌組織和正常組織的良好候選物(靈敏度：78.3%，特異性：63.6%)，ROC曲線下的面積(Area under ROC curve，AUC)為0.741(95%CI：0.632–0.849,<0.001)，表明用于宮頸癌的診斷準確性較高[48]。此外，也可用于區分宮頸癌組織與正常組織(敏感性：60.6%，特異性：87.2%)以及淋巴結是否發生轉移(敏感度：85.1%，特異性：64.9%)，并且多因素Cox回歸模型顯示FIGO分期(<0.000 1，HR=1.994，95%CI: 1.359–2.927)、淋巴結轉移(=0.005，HR=2.636，95% CI: 1.348– 5.156) 和表達水平(=0.012，HR=2.863，95% CI: 1.263–6.490)，表明HOTAIR對宮頸癌診斷準確性高，可作為宮頸癌預后評估的獨立預測因子[19]。綜上所述，lncRNAs中的和是宮頸癌有前途的標志物，可作為宮頸癌診斷指標和預后判斷的良好標志物。

4 結語與展望

lncRNAs貫穿于生物學過程的始終，其通過各種不同的分子調節機制參與調控宮頸癌細胞的增殖、抗凋亡、遷移、放化療抵抗等過程，并且在宮頸癌發生發展過程中發揮著關鍵的作用。因此，這些lncRNAs都是宮頸癌理想的分子標志物，有望成為宮頸癌治療的有效靶點。雖然在宮頸癌病理發展的機制中，lncRNAs的研究已經取得了一定成就，但宮頸癌的發生發展并非單因素決定，lncRNAs參與宮頸癌發病具體的調控機制及功能模式有待進一步的深入研究，有待與影響宮頸癌發病的其他因素相結合。例如：lncRNAs與表觀遺傳學的研究，包括DNA甲基化、組蛋白修飾、基因印跡、染色體重塑等方面；lncRNAs與miRNA調控網絡的研究以及lncRNAs與細胞信號轉導通路的研究等。后續研究的工作重心應以現有的研究成果為切入點，進一步深化lncRNAs調控宮頸癌發生發展機制的研究，全面揭示其中的奧秘。lncRNAs作為臨床宮頸癌診治的有效標志物必將具有廣闊的應用前景。

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Long non-coding RNA and cervical cancer

Wenhui Fu, Gan Hou, and Dinan Huang

Institute of Biochemistry and Molecular Biology, Guangdong Medical University, Zhanjiang 524023, Guangdong, China

Long non-coding RNAs (lncRNAs) are members of RNA that are structurally similar to mRNA. They cannot encode proteins because they do not have a conserved open reading frame. LncRNAs were once regarded as abnormalities or noises or without any biological function after gene transcription. With the further development of research, it has been found that it can participate in normal or abnormal biological processes as an important regulator. LncRNAs are closely related to the development of nervous system function, metabolic disorders and tumors. LncRNAs abnormally expressed in cervical cancer participate in the regulation of various biological processes of cervical cancer by inhibiting or promoting tumors. This article reviews the recent reports on the abnormal regulation, molecular regulation mechanism and potential clinical application of lncRNAs in cervical cancer.

long non-coding RNAs, cervical cancer, abnormal regulation, molecular regulation mechanism, potential clinical application

10.13345/j.cjb.180493

November 28, 2018;

January 29, 2019

the First Science and Technology Project in Guangdong Province (No. 2008B030301023), Science and Technology Plan of Dongguan University (Nos. 200910815264, 2012108102016).

Gan Hou. Tel: +86-769-22896350; E-mail: 414786517@qq.com

廣東省首個科技項目(No. 2008B030301023)，東莞高等院校科技計劃(Nos. 200910815264, 2012108102016) 資助。

(本文責編 陳宏宇)