低分子肝素治療不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的療效

羅麗冬

（廣西柳州市中醫(yī)醫(yī)院，廣西 柳州 545000）

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是指自然流產(chǎn)連續(xù)2次或以上者，其發(fā)生原因有染色體異常、母體內(nèi)分泌異常、母體生殖道異常、宮頸機(jī)能不全、免疫功能異常、生殖道感染等。然而臨床上有接近50%的患者流產(chǎn)原因不明，治療難度較大。目前臨床治療尚無確定方法。近年來，有學(xué)者對不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者采取低分子肝素治療，取得一定療效[1]。本研究中通過對2015年10月～2017年10月期間我院接收的不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者臨床資料進(jìn)行回顧性分析，探討對此類患者采取低分子肝素治療的臨床療效，內(nèi)容如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2015年10月～2017年10月期間接收的50例不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）夫婦染色體無異常，抗子宮內(nèi)膜抗體、抗HLA-Ⅰ／Ⅱ抗體及心磷脂抗體檢測均為陰性；（2）近3年自然流產(chǎn)至少2次；（3）妊娠期女性內(nèi)分泌指標(biāo)無異常，無冠心病、高血壓等，既往無自身免疫性疾??；（4）妊娠期女性入組前3個月未使用抗凝藥物、促纖溶藥物及任何避孕藥物等；（5）患者均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）男方精液異常，子宮畸形、生殖道感染；（2）腫瘤患者；（3）嚴(yán)重心、肝、腎疾病等。將入選者隨機(jī)分為對照組（n=25，采取常規(guī)治療）與觀察組（n=25，采取常規(guī)治療+低分子肝素治療）。觀察組中，孕次2～4次（3.6±0.5）次，年齡28～42歲（29.6±4.1）；對照組中，孕次2～5次（3.7±0.4）次，年齡29～41歲（29.8±3.5）歲。在年齡、孕次等資料上，兩組入選者比較無明顯差異性（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組均經(jīng)超聲確定宮內(nèi)妊娠或在血β-HCG診斷妊娠后開始用藥。對照組給予黃體酮，20 mg肌內(nèi)注射，每天一次，同時每天肌內(nèi)注射一次1000 U絨毛膜促性腺激素，直至妊娠12w。觀察組在以上基礎(chǔ)上給予意大利阿爾法韋士曼制藥公司生產(chǎn)的低分子肝素（批號：H20090248），臍周皮下注射5000 U，每天一次。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察并記錄患者的妊娠結(jié)局情況。同時密切觀察并記錄孕婦出血（皮下瘀斑、陰道流血）、血小板減少、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)發(fā)生情況。此外，觀察患者治療前后前列環(huán)素2、血漿D-二聚體及血栓素A2水平變化情況。

1.4 數(shù)據(jù)處理方法

采用SPSS 18.0軟件分析及處理數(shù)據(jù)，以（x±s）表示計量資料，組間比較以t檢驗，當(dāng)P＜0.05，具有統(tǒng)計學(xué)意義，以百分比（%）表示計數(shù)資料，組間比較以x2檢驗。

2 結(jié) 果

2.1 妊娠結(jié)局情況對比

觀察組活胎率較對照組明顯要高（P＜0.05），見表1。經(jīng)過觀察，兩組均無新生兒畸形發(fā)生。

表1 妊娠結(jié)局情況對比[n（%）]

2.2 相關(guān)指標(biāo)變化情況

治療前，兩組患者前列環(huán)素2、D-二聚體及血栓素A2水平比較無明顯差異性（P＞0.05），治療后，兩組上述指標(biāo)均顯著下降，而觀察組患者下降幅度較對照組更為明顯（P＜0.05），見表2。

表2 相關(guān)指標(biāo)變化情況（x±s）

2.3 藥物不良反應(yīng)對比

觀察不良反應(yīng)率較對照組明顯要低（P＜0.05），見表3。

表3 藥物不良反應(yīng)對比[n（%）]

3 討 論

目前，不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)病機(jī)制尚未明確，是產(chǎn)科難治性疾病之一，嚴(yán)重影響患者的身心健康。近年來有研究發(fā)現(xiàn)[2]，一部分原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)孕婦有凝血缺陷，在其蛻膜血管中發(fā)現(xiàn)有血栓形成，應(yīng)用低分子肝素治療能夠取得一定療效。

低分子肝素是普通肝素經(jīng)酶催化裂解或化學(xué)分解得到的一些肝素片段，其不透過胎盤，對胎兒無影響，其與血漿蛋白結(jié)合少，較普通肝素的抗凝作用更強(qiáng)，抗Xa/Ⅱa活性較普通肝素明顯要高，且副作用少，此外，其半衰期長，生物利用度高，對脂質(zhì)代謝、APPT影響不明顯。無論從藥代動力學(xué)、藥理學(xué)還是療效、安全性方面，低分子肝素均優(yōu)于普通肝素，已成為臨床抗凝的首選藥物。本研究中，觀察組活胎率較對照組明顯要高（P＜0.05），治療后，兩組前列環(huán)素2、血漿D-二聚體、血栓素A2水平均下降，而觀察組下降幅度更明顯（P＜0.05），此外，其副作用發(fā)生率較對照組明顯要低（P＜0.05)，兩組均無新生兒畸形發(fā)生，提示低分子肝素能改善血液高凝狀態(tài)，促進(jìn)胚胎生長發(fā)育，改善不明原因早期復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的妊娠結(jié)局，對胎兒影響不大，對于不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者，是一種安全且效果明顯的藥物。

目前，認(rèn)為低分子肝素可能的作用機(jī)制為[3-4]：（1）能夠促進(jìn)內(nèi)源性肝素物質(zhì)釋放，促進(jìn)血栓溶解，使血漿纖溶酶原激活劑濃度提高，發(fā)揮抗血栓作用；（2）激活纖溶酶而增加纖溶，增強(qiáng)體內(nèi)纖溶酶活性，降低血小板聚集作用，促進(jìn)前列環(huán)素養(yǎng)物質(zhì)及纖溶酶原激活物釋放，抗凝作用強(qiáng)；（3）激活血管緊張素和血管活性物質(zhì)，抑制血管收縮減少滲出，改善多臟器血流灌注；（4）低分子肝素還能增強(qiáng)蛋白水解活性，促進(jìn)hCG分泌，促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞增殖，調(diào)節(jié)其侵襲能力；（5）具有抗炎效應(yīng)，能夠抑制腫瘤壞死因子、影響炎癥細(xì)胞活性，阻止白細(xì)胞黏附等，從而起到抗炎作用。有報道指出，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的蛻膜相比于正常者，存在急慢性反應(yīng)、更多的壞死和血管栓塞。低分子肝素的抗炎反應(yīng)能夠使此類患者蛻膜的炎癥反應(yīng)改善，從而提高妊娠結(jié)局。但低分子肝素在組織血栓形成的同時，也會發(fā)生出血、血小板減少等副作用，因此在使用過程中應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測。

綜上所述，不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者采取低分子肝素治療，可改善妊娠結(jié)局，安全性較好，但仍需加強(qiáng)用藥監(jiān)測。