ReVive SE機械取栓對比靜脈溶栓治療中國急性缺血性卒中患者的成本效用分析

賈 羽 劉建民 楊鵬飛 張永巍 張永鑫 李子付 邢鵬飛 張 磊張 蕾 林子義 譚 君 宣建偉

（1強生（中國）醫療器材有限公司 上海 200233；2長海醫院 上海 200433；3上海盛特尼醫藥科技有限公司上海 200033；4中山大學藥學院醫藥經濟研究所 廣州 510006 ）

卒中是導致人類致殘和致死的主要病因之一，急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）約占全部卒中的80%[1]。

根據《急性缺血性卒中血管內治療指南》[1]，AIS治療的關鍵在于盡早開通阻塞血管、挽救缺血半暗帶，使用靜脈溶栓可有效治療AIS。但靜脈溶栓具有一定局限性，急需更為有效的AIS治療方法，以機械取栓為主的血管內治療一直在不斷探索。

ReVive SE 是一種創新的機械取栓裝置，適應于1.5-5mm直徑的血管，可更好穿透、固定并取出血栓，可正確定位，盡量減少對血管壁的損傷[2]。在中國，開展了一項由研究者發起的觀察ReVive SE在急性缺血性卒中發生后進行機械取栓治療的臨床有效性及安全性的前瞻性、多中心、單組登記臨床研究（ReVive SE AIS Patients Immediately，RAPID）《ReVive SE Registry Study》[3]，均采用機械取栓手術，以術后90天神經功能預后指標“改良的Rankin量表評分（the modified Rankin Scale (mRS)score）”作為主要療效指標評價機械取栓治療AIS的療效，mRS評分越低代表神經功能預后越好，mRS 0-2分為神經功能預后良好，沒有顯著殘疾。研究共納入100例AIS患者，研究結果顯示，術后90天mRS 0-2分的患者比例為48%。

目前國內尚未開展ReVive SE機械取栓相關的衛生經濟學評價。本研究的目的是從付費者角度，構建兩個階段的模型：決策樹模型和馬爾科夫模型，分析ReVive SE機械取栓對比靜脈溶栓治療AIS患者的經濟性，以期為臨床決策提供依據。

1. 研究方法

本研究采用模型研究，基于ReVive SE的前瞻性臨床研究（RAPID）和二次文獻研究，使用Microsoft?Excel建立模型，模型分兩個階段，第一個階段是決策樹模型，第二個階段是馬爾科夫模型，模擬AIS后采用機械取栓對比靜脈溶栓兩種治療方案的疾病進程、治療有效性和資源消耗，根據模型預測治療結果進行成本-效用分析。其中Revive SE 機械取栓組的臨床療效和成本數據均來源于中國RAPID研究，由于缺乏頭對頭的臨床實驗數據，靜脈溶栓組的療效數據來源于一篇納入5篇臨床研究的薈萃分析結果，成本數據來源于中國2個卒中登記數據庫的研究結果（詳見后面參數來源部分）。假設成本和健康產出的年貼現率為3.5%。本研究還對關鍵因素進行了單因素敏感性分析、概率敏感性分析驗證研究結果的穩定性。模型評估年限為患者整個生命周期。

1.1 模型結構

1.1.1 決策樹模型結構

第一階段決策樹模型根據mRS評分評估患者AIS發生后90天的健康狀態，根據mRS評分構建決策樹模型，如圖1所示。該模型包括3個健康狀態：無顯著殘疾、殘疾和死亡。將mRS=0-2分的患者定義為無顯著殘疾狀態，mRS=3-5分的患者定義為殘疾狀態，mRS=6分的患者定義為死亡。研究時限為AIS發生后90天。

1.1.2 馬爾科夫模型結構

第二階段馬爾科夫模型包含4個健康狀態：無顯著殘疾、殘疾、卒中復發和死亡，其中無顯著殘疾、殘疾和死亡的定義同決策樹模型。決策模型中處于無顯著殘疾狀態的患者進入馬爾科夫模型的無顯著殘疾狀態，相應的，決策樹模型中處于殘疾狀態的患者進入馬爾科夫模型的殘疾狀態。患者可以在四個疾病狀態之間進行轉換，每個周期結束后，患者會停留在當前的健康狀態、或因復發卒中而轉移到更低的健康狀態、或因復發卒中或非卒中原因而死亡。卒中復發后，患者不會停留在自身狀態，而是轉移到無顯著殘疾、殘疾或死亡狀態。假設AIS發生后3個月至1年期間，無顯著殘疾狀態和殘疾狀態之間會相互轉移；AIS發生后第2年開始至整個生命周期無顯著殘疾狀態和殘疾狀態之間不會相互轉移。假定進入模型隊列的患者年齡為63歲[2]，患者男女比例為1:1。研究時限為患者整個生命周期，循環周期為3個月，如圖2所示。

1.2 模型參數

1.2.1 決策樹模型參數

圖1 第一階段模型：決策樹模型（AIS發生后90天）

圖2 第二階段模型：馬爾科夫模型（整個生命周期）

第一階段決策樹模型中，ReVive SE機械取栓組的臨床療效數據來自于中國ReVive SE的前瞻性臨床研究（RAPID）。由于缺乏頭對頭的臨床療效數據，靜脈溶栓組的療效來自于文獻，通過“機械取栓”、“靜脈溶栓”、“缺血性卒中”、“Endovascular thrombectomy”、“ischemic stroke”、“Intravenous thrombolysis”、“IVT”等關鍵詞在中國知網、Pubmed等中英文網站進行全面檢索，篩選出“機械取栓”直接對比“靜脈取栓”療效的文章，最后選取了一篇循證證據級別最高的系統評價和薈萃分析研究，該研究是一篇納入5個隨機臨床試驗對比機械取栓與靜脈溶栓臨床療效的薈萃分析研究，本研究采用了其靜脈溶栓組的療效[4]，機械取栓組和靜脈溶栓組的基線具有可比性（詳見討論部分），具體療效數據詳見表1。

1.2.2 馬爾科夫模型參數

第二階段馬爾科夫模型中，卒中復發率、卒中復發的相對風險比、卒中復發的死亡率和無顯著殘疾狀態時非卒中死亡的風險比，殘疾狀態非卒中死亡風險比均來自于Pan 等人的研究[5]。根據Ganesalingam等人研究[6]，卒中后90天至1年期間與卒中一年后至整個生命周期的無顯著殘疾和殘疾之間的轉換率有區別。不同年齡、性別的社會人群死亡率來源于《中國人口第六次普查報告》[7]。各個狀態之間的轉換概率如表1所示。

1.2.3 效用值參數

健康產出用基于患者偏好的質量調整生命年（quality-adjustedlife-year, QALY）衡量，QALY的計算為健康改進的質量調整生命效用值、健康改進維持時間和改進人群數量三者的乘積[8]。無顯著殘疾狀態（mRS=0-2）、殘疾狀態（mRS=3-5）和死亡（mRS=6）的效用值[5]，分別為0.76、0.21和0，卒中復發狀態的效用值為0.34[6]。

1.2.4 成本參數

表1 模型參數和敏感性分析取值范圍：療效、轉移概率、效應值和成本

本研究只考慮了直接醫療成本，對其他成本項不予計算。直接醫療成本包括AIS發生后90天內的住院總成本，長期隨訪的年均成本和卒中復發的年均成本。其中無顯著殘疾狀態和殘疾狀態的住院成本、90天后無顯著殘疾狀態和殘疾狀態的年均成本，以及90天內靜脈溶栓的其他成本均來源于文獻[5]。其中，AIS發生后90天內靜脈溶栓組的成本，經全面文獻檢索后，本研究采用的該項成本是可獲得的最好的成本，其來自于一篇發表在國外的“中國AIS發生后4.5小時內靜脈溶栓的成本效果研究”[5]，該研究評估了“中國AIS靜脈溶栓治療與監測”（Thrombolysis Implementation and Monitor of acute ischemic Stroke in China,TIMS-CHINA)數據庫中發生AIS后使用靜脈溶栓治療且無顱內出血不良事件，對比“中國國家卒中登記中心”（China National Stroke Registry,CNSR)中發生AIS后不進行靜脈溶栓治療的成本區別，研究結果顯示，靜脈溶栓治療的成本為10,830（2011年）。AIS發生后90天進行ReVive SE機械取栓治療的成本來自于RAPID研究[3]，為79,187元（2017年），因該研究中共納入100例AIS患者，85%（85例）的患者僅進行了機械取栓治療，15%（15例）的患者進行了機械取栓聯合靜脈溶栓治療，所以機械取栓組的加權成本為80,946元（機械取栓的成本79,187*100%+靜脈溶栓的成本11,731（折算到2017年水平）*15%）。卒中復發的年均成本來自于中國Cui等人的研究[9]。所有成本按照醫療保健CPI指數（Consumer Price Index for healthcare goods and services）折算到2017年水平[10]。

本研究對所有參數進行了單因素敏感性分析和概率敏感性分析，參數變化范圍及分布見表1. 單因素敏感性分析的最終結果以龍卷風圖形式表示，概率敏感性分析的最終結果以成本效果散點圖以及成本效果可接受曲線圖形式表示。

2. 研究結果

2.1 基本情景

ReVive SE機械取栓組和靜脈溶栓組5年、6年、10年和整個生命周期的成本和效果如表2所示，兩者的增量成本效果比（incremental costeffectiveness ratios ,ICERs）分別為178,249元/QALY、158,594元/QALY、121,355元/QALY和96,316元/QALY。

2.2 單因素敏感性分析

根據表1所列參數及其變化范圍，對所有參數進行了單因素敏感性分析，分析結果如圖3所示。從圖中可看出，對結果影響最大的參數是ReVive SE組90天內死亡率，其次是ReVive SE組90天內的加權成本和ReVive SE組90天內無顯著殘疾狀態發生率。在參數變動范圍內ReVive SE機械取栓組的成本效果均優于靜脈溶栓組。

2.3 概率敏感性分析

根據表1所列參數變化范圍及分布，本研究進行了概率敏感性分析。在參數變化范圍內進行了5000次蒙特卡羅（Monte Carlo）模擬，ReVive SE機械取栓組的成本效果優于靜脈溶栓組的概率為80%，具體結果如圖4所示。根據每個參數服從的參數分布類型，通過估計散點在意愿支付以下點的百分比產生成本可接受曲線，其中縱軸代表的是具有成本效果的概率，橫軸代表的是支付意愿（圖5）。當支付意愿在0元和96,348元之間變化時，2種干預措施治療AIS的成本效果分析可接受曲線顯示，靜脈溶栓組的可接受概率最高，當支付意愿在96,348元和300,000元之間變化時，ReVive SE機械取栓組的可接受概率高于靜脈溶栓組。當支付意愿為3倍人均GDP(161,940元)時，ReVive SE機械取栓組具有成本效果的概率為80%。

表2 ReVive SE機械取栓組和靜脈溶栓組5年、6年、10年和整個生命周期的總成本、QALY和增量成本效果比

圖3 單因素敏感性分析龍卷風圖

圖4 概率敏感性分析成本效果散點圖

3. 討論

本研究是第一個評價中國ReVive SE機械取栓對比靜脈溶栓治療AIS成本效果的研究，研究表明，與靜脈溶栓相比，使用ReVive SE機械取栓治療具有成本效果。雖然前五年由于整體手術成本高于藥物溶栓組，短期內不具有成本效果，但從第六年至整個生命周期ICER值均低于3倍GDP（2016年為161,940元）,是因為第一階段決策樹模型的療效中機械取栓組無顯著殘疾狀態的患者比靜脈溶栓組高21.5%，殘疾狀態的患者比靜脈溶栓組低21.6%，進入第二階段馬爾科夫模型后機械取栓組由于療效好而產生的成本節約逐漸抵消了手術成本。整個生命周期看，機械取栓組比靜脈溶栓組增加63,573元，增加0.66個QALY，ICER值為96,316元/QALY，約為1.78倍GDP，顯著低于3倍GDP的閾值，具有成本效果。

本研究結果與國內和國外研究結果一致，機械取栓組與靜脈溶栓組相比，更具成本效果。Yuesong Pan 等人[11]在中國進行的一項非隨機干預研究評估Solitatire機械取栓治療中國AIS患者的安全性和有效性，研究結果同樣表明，從第六年開始機械取栓組具有成本效果。Shireman等人在美國進行的一項與三期臨床試驗同時開展的前瞻性經濟學研究顯示[12]，機械取栓組與靜脈溶栓組相比，住院期間成本增加$ 17,183/人，主要是由于手術及材料費高；出院至90天，成本比靜脈溶栓組降低$4,904/人；通過模型預測整個生命周期，機械取栓組增加1.74個QALY，節省成本$23,203/人，在90%的自助抽樣（bootstrap replicates）中具有絕對經濟性優勢。 Xie等人開展的一項成本效用分析研究[13]，機械取栓組和靜脈溶栓組的短期療效數據來自5個大型隨機臨床對照試驗的薈萃分析結果，長期臨床療效用“牛津血管研究”數據模擬，研究結果顯示，5年的ICER為$11,990/QALY，概率敏感性分析顯示，當閾值分別為$20,000/QALY、$50,000/QALY 和$100,000/QALY時，機械取栓組在加拿大具有成本效果的概率為57.5%、89.7% 和99.6%。 Lobotesis 等人根據SWIFT PRIME臨床試驗的臨床療效和安全性數據以及公開發表的資源使用和健康狀態效用值數據進行成本效果分析，研究結果顯示[14]，在英國，機械取栓組和靜脈溶栓組相比，整個生命周期看可節省33,190英鎊/人，凈效益為79,402英鎊。

圖5 成本效果可接受曲線

表3 RAPID研究機械取栓組和薈萃分析研究靜脈溶栓組基線情況對比

本研究存在以下幾方面局限性：1）機械取栓組的療效數據來自中國RAPID登記研究，樣本量較小，而靜脈溶栓組的療效數據來自國外5個臨床試驗的薈萃分析結果。盡管兩組患者基線具有可比性，詳細基線情況對比[3-4]詳見表3，但需要更多ReVive SE機械取栓對比靜脈溶栓的頭對頭臨床試驗進一步證實研究結果。2）模型中僅考慮了直接醫療成本，但AIS患者住院期間和出院后可能需要家庭成員或護工的照顧，這種非正式的照顧和看護非常昂貴，由于缺乏相應數據，模型沒有納入考慮。3）兩組的成本數據來源多元化，本研究除ReVive SE機械取栓的成本數據來源于真實世界RAPID研究，其他各項成本數據均來源于多篇文獻，但所有成本按照醫療保健CPI指數折算到2017年水平。雖然在中國同一種疾病在不同醫療機構和地區的治療差別很大，但目前沒有來源于同一數據庫分析的所有成本數據，不能做到所有成本來源的一致性。如果今后有了這樣的數據庫研究，可以再進一步分析，更新文章結果。4）因為缺乏相應的數據，研究假設發生第一次卒中后復發卒中的概率一樣，不考慮殘疾等級（無顯著殘疾狀態或殘疾狀態）。為了進一步探索該參數對結果的影響，我們把其納入了單因素敏感性分析，單因素敏感性分析顯示，結果對這個假設不敏感。盡管這些局限性可能會低估或者高估機械取栓的成本效果，但不會對研究的整體結果產生影響，因為敏感性分析驗證了結果的穩健性。

4. 結論

基于中國ReVive SE的前瞻性臨床研究（RAPID）療效數據和文獻數據，對于治療AIS患者，ReVive SE機械取栓組在住院期間、90天隨訪期間和術后第一到五年的初始治療成本較高，但從術后第六年至整個生命周期，ReVive SE機械取栓的成本效果均優于靜脈溶栓，且敏感性分析驗證了研究結果的穩定性。研究結果支持ReVive SE機械取栓更廣泛的臨床應用。如果模型納入家庭成員或護工照顧的成本，ReVive SE機械取栓將更具成本效果。