阿托伐他汀對(duì)腦小血管病并認(rèn)知功能損傷患者的影響

黃海峰，秦波

腦小血管病指腦動(dòng)脈血栓、腦動(dòng)脈炎、腦動(dòng)脈粥樣硬化及顱內(nèi)血管畸形等各類腦部小血管疾病，主要臨床表現(xiàn)為認(rèn)知障礙［1］。研究表明，50%以上的腦小血管病患者最終可由認(rèn)知障礙逐漸發(fā)展為血管性癡呆，喪失正常自主神經(jīng)功能與生活自理能力，生存質(zhì)量嚴(yán)重受影響［2］。高血壓、長(zhǎng)期膽固醇與低密度脂蛋白過(guò)高及血管內(nèi)淀粉樣物質(zhì)沉積是腦小血管病的主要病因，患者常由于腦部血管破裂或腦組織缺血而導(dǎo)致致殘或死亡［3］。近年來(lái)隨著腫瘤發(fā)病率增加、人口老齡化加劇，我國(guó)腦小血管病患者數(shù)量呈不斷增加趨勢(shì)［4］。目前，臨床治療腦小血管病主要采用多奈哌齊、阿司匹林等常規(guī)治療方案，雖降低血小板凝聚率，改善患者腦部血流情況，但在調(diào)節(jié)血脂方面無(wú)明顯作用，也無(wú)法減輕外周血管功能損傷。有研究顯示，阿托伐他汀治療高血壓、高脂血癥具有較好的臨床療效［5］。但國(guó)內(nèi)關(guān)于阿托伐他汀治療腦小血管病臨床療效的研究報(bào)道較少。本研究旨在分析阿托伐他汀對(duì)腦小血管病并認(rèn)知功能損傷患者的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年4月—2017年5月棗莊市嶧城區(qū)人民醫(yī)院收治的腦小血管病并認(rèn)知功能損傷患者90例，均符合2015年《中國(guó)腦小血管病診治共識(shí)》［6］中腦小血管病的診斷標(biāo)準(zhǔn)及《血管性認(rèn)知障礙診治指南》［7］中認(rèn)知功能的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)［8］：（1）合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡、脈管炎等免疫系統(tǒng)疾病者；（2）合并慢性腎炎、急性腎損傷等腎臟疾病者；（3）合并腦水腫、閉合性顱腦損傷、大面積腦梗死者；（4）合并低血壓、心源性休克者；（5）伴有意識(shí)不清或精神疾病者；（6）合并病毒性肝炎、肝硬化等肝臟疾病者；（7）合并甲狀腺腫大、庫(kù)欣綜合征等內(nèi)分泌疾病者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對(duì)照組和觀察組，每組45例。對(duì)照組患者中男22例，女23例；年齡41～78歲，平均年齡（57.9±6.5）歲；疾病類型：動(dòng)脈粥樣硬化15例，腦動(dòng)脈血栓15例，腦動(dòng)脈炎15例。觀察組患者中男23例，女22例；年齡40～79歲，平均年齡（58.1±6.4）歲；疾病類型：動(dòng)脈粥樣硬化14例，腦動(dòng)脈血栓15例，腦動(dòng)脈炎16例。兩組患者性別（χ2=0.04）、年齡（t=0.15）、疾病類型（χ2=0.07）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)棗莊市嶧城區(qū)人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者自愿參加本研究并簽署知情同意書。

1.2 方法 兩組患者入院后均給予腦血管病相關(guān)治療與護(hù)理干預(yù)，包括健康知識(shí)講解、飲食指導(dǎo)、心理疏導(dǎo)、控制血壓、控制血糖及預(yù)防并發(fā)癥等，對(duì)照組患者給予阿司匹林（四川升和瀘醫(yī)制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H51021384）口服，1片/次，1次/d；同時(shí)給予尼莫地平（廣東華南藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H44025019）口服，2片/次，3次/d。觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用阿托伐他汀鈣（武漢中有藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20123064）口服，1片/次，1次/d。兩組患者均治療6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效 比較兩組患者臨床療效。以治療后日常生活活動(dòng)能力量表（ADL）評(píng)分≥70分，蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）評(píng)分≥26分，生活自理能力明顯提高，認(rèn)知功能改善明顯為顯效；治療后ADL評(píng)分≥60分，MoCA評(píng)分≥20分，生活自理能力有所提高，認(rèn)知功能有所改善為有效；治療后ADL評(píng)分＜60分，MoCA評(píng)分＜20分，生活自理能力未提高，認(rèn)知功能未改善為無(wú)效［9］。

1.3.2 血脂指標(biāo) 分別于治療前1 d與治療后1 d清晨抽取兩組患者空腹外周靜脈血5 ml，靜置10 min，3 000 r/min離心10 min（離心半徑4 cm），取上清液，采用吉林省維爾醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn)的全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清三酰甘油（TG）、脂蛋白a〔Lp（a）〕、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）及游離脂肪酸（FFA）水平。

1.3.3 認(rèn)知功能及日常生活能力 采用MoCA評(píng)價(jià)兩組患者治療前后認(rèn)知功能，總分30分，評(píng)分越高提示患者語(yǔ)言、抽象思維、定向力等認(rèn)知功能越好。采用ADL評(píng)價(jià)兩組患者治療前后日常生活能力，該量表包括10個(gè)日常基礎(chǔ)活動(dòng)項(xiàng)目，總分100分，評(píng)分越高提示患者日常生活能力越好。

1.3.4 不良反應(yīng) 觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，主要包括皮疹、頭暈頭痛、肝功能損傷〔包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、血肌酐（Scr）異常〕、腎功能損傷。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組患者臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（u=-2.19，P=0.03，見表1）。

表1 兩組患者臨床療效比較〔n（%）〕Table 1 Comparison of clinical effect between the two groups

2.2 血脂指標(biāo) 治療前兩組患者TG、Lp（a）、LDL-C、FFA水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者TG、Lp（a）、LDL-C、FFA水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

2.3 MoCA評(píng)分、ADL評(píng)分 治療前兩組患者M(jìn)oCA評(píng)分、ADL評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者M(jìn)oCA評(píng)分、ADL評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。

2.4 不良反應(yīng) 治療期間，對(duì)照組患者出現(xiàn)皮疹2例、頭痛頭暈1例，無(wú)一例患者出現(xiàn)肝腎功能損傷，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.7%；觀察組患者出現(xiàn)皮疹2例、頭痛頭暈2例、ALT異常升高（ALT為53 U/L）1例，停用阿托伐他汀2周后復(fù)查ALT恢復(fù)正常，不良反應(yīng)發(fā)生率為11.1%。兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.137，P=0.711）。

表2 兩組患者治療前后血脂指標(biāo)比較（±s，mmol/L）Table 2 Comparison of blood lipids index between the two groups before and after treatment

表2 兩組患者治療前后血脂指標(biāo)比較（±s，mmol/L）Table 2 Comparison of blood lipids index between the two groups before and after treatment

注：TG=三酰甘油，Lp（a）=脂蛋白a，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，F(xiàn)FA=游離脂肪酸

組別 例數(shù) TG Lp（a） LDL-C FFA治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 45 2.63±0.52 2.41±0.43 353.3±58.3 323.4±51.7 3.43±0.78 3.26±0.67 1.07±0.26 0.92±0.20觀察組 45 2.67±0.50 1.93±0.20 351.9±59.3 281.5±42.7 3.38±0.75 2.30±0.42 1.02±0.23 0.34±0.10 t值 0.37 6.78 0.13 4.19 0.31 8.14 0.96 17.40 P 值 0.71 ＜0.01 0.89 ＜0.01 0.75 ＜0.01 0.33 ＜0.01

表3 兩組患者治療前后MoCA評(píng)分、ADL評(píng)分比較（±s，分）Table 3 Comparison of MoCA score and ADL score between the two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后MoCA評(píng)分、ADL評(píng)分比較（±s，分）Table 3 Comparison of MoCA score and ADL score between the two groups before and after treatment

注：MoCA=蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表，ADL=日常生活活動(dòng)能力量表

組別 例數(shù) MoCA評(píng)分 ADL評(píng)分治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 45 17.2±3.1 19.5±3.8 55.1±12.4 58.5±14.2觀察組 45 17.3±3.1 26.2±3.9 55.2±12.4 71.4±16.5 t值 0.10 8.11 0.02 3.96 P值 0.91 ＜0.01 0.97 ＜0.01

3 討論

腦小血管病是發(fā)病率較高的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，我國(guó)每年收治的腦小血管病患者達(dá)200萬(wàn)左右，其中30%～40%患者存在不同程度認(rèn)知障礙［10］，而輕度認(rèn)知障礙是血管性癡呆的早期表現(xiàn)。腦小血管病的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，但TG與LDL-C水平過(guò)高可損傷腦部小血管壁，導(dǎo)致血管腔狹窄、硬化甚至破裂，進(jìn)而增加血管性認(rèn)知障礙的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［11］。王向明等［12］研究結(jié)果顯示，較高水平的FFA和Lp（a）可導(dǎo)致神經(jīng)纖維受損，加速輕度認(rèn)知障礙發(fā)展為血管性癡呆的進(jìn)程。目前，常規(guī)藥物如阿司匹林、尼莫地平均對(duì)腦小血管病患者的認(rèn)知功能損傷無(wú)明顯治療作用，故患者綜合治療效果欠佳［13］。

既往研究表明，血脂異常與腦小血管病患者認(rèn)知功能下降有關(guān)［14］。TG水平長(zhǎng)期處于升高狀態(tài)，可使患者體內(nèi)血液黏度增加，血流速度減慢，導(dǎo)致腦部血液供應(yīng)不足，使大量代謝廢物沉積于血管壁而造成血管堵塞甚至形成血栓，進(jìn)而影響患者正常腦部血液供應(yīng)與自主神經(jīng)功能。LDL-C是一種運(yùn)載膽固醇的脂蛋白顆粒，過(guò)量LDL-C攜帶大量膽固醇進(jìn)入腦部小血管后沉積于血管壁，損傷血管并導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化。Lp（a）和FFA與LDL-C相似，水平過(guò)高均可增加患者心腦血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，損傷正常神經(jīng)功能。阿托伐他汀具有高度親脂性，能通過(guò)一系列反應(yīng)競(jìng)爭(zhēng)性抑制膽固醇合成體系中的各類還原酶生成，中斷各類脂質(zhì)的合成過(guò)程，從而有效降低患者體內(nèi)TG、LDL-C、Lp（a）及FFA水平，改善腦部血液供應(yīng)，減輕血管與神經(jīng)纖維損傷，提高神經(jīng)元細(xì)胞因子活性，進(jìn)而達(dá)到改善患者認(rèn)知功能的目的［15］。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，TG、Lp（a）、LDL-C、FFA水平均低于對(duì)照組，表明阿托伐他汀治療腦小血管病并認(rèn)知功能損傷患者的臨床療效確切，能有效降低患者血脂指標(biāo)。

阿托伐他汀還具有抗炎、抗氧化等作用，能夠減少腫瘤壞死因子α、白介素6等炎性因子的生成，保護(hù)血管內(nèi)皮功能，抑制血小板活性，減輕腦小血管由于長(zhǎng)期脂質(zhì)物質(zhì)堆積而引發(fā)的腦動(dòng)脈炎，加速神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)，有利于鞏固記憶功能，在一定程度上改善患者認(rèn)知功能［16］。認(rèn)知功能會(huì)隨年齡增長(zhǎng)而出現(xiàn)明顯的衰退，可從輕度認(rèn)知障礙發(fā)展為癡呆。阿托伐他汀可減少血管病變的發(fā)生，有效防止患者認(rèn)知功能下降，分析其原因可能與阿托伐他汀直接通過(guò)阻斷類戊二烯中間體的合成和阻止β淀粉樣蛋白的形成及減少載脂蛋白E分泌有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者M(jìn)oCA評(píng)分與ADL評(píng)分均高于對(duì)照組，表明阿托伐他汀可有效減輕腦小血管病并認(rèn)知功能損傷患者認(rèn)知功能損傷，提高患者日常生活能力，與武建朝等［17］研究結(jié)果一致。本研究結(jié)果還顯示，兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示阿托伐他汀未增加不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上所述，阿托伐他汀治療腦小血管病并認(rèn)知功能損傷患者的臨床療效確切，能有效降低患者血脂指標(biāo)，減輕患者認(rèn)知功能損傷，提高患者日常生活能力，且未增加不良反應(yīng)發(fā)生，安全性較高，值得在臨床實(shí)踐推廣。但本研究為單中心研究，樣本量較小，可能導(dǎo)致結(jié)果存在偏倚，今后將擴(kuò)大樣本量、聯(lián)合多中心、延長(zhǎng)隨訪時(shí)間進(jìn)一步觀察阿托伐他汀對(duì)腦小血管并認(rèn)知功能損傷患者的影響。