外周血T淋巴細胞、VEGF、IL-6、IL-8、TNF-α在復方紅豆杉膠囊輔助治療卵巢癌療效監測中的價值

金超超，金 諾，梅 芬

(黃石市中心醫院腫瘤科,湖北黃石 435001)

卵巢癌是女性生殖系統常見惡性腫瘤，手術仍為目前治療卵巢癌的主要手段，同時配合術后化療是鞏固手術療效的有效方式[1]，但化療藥物均有其一定程度的毒副作用，降低其耐受性[2]。而復方紅豆杉膠囊則為由紅豆杉、紅參、甘草等組成的中藥復方制劑，屬廣譜抗癌新藥，有消腫散結、活血散瘀之效。張曉煒[3]發現在肺癌患者化療中輔助應用復方紅豆杉膠囊有增效減毒的作用，但目前尚無其在卵巢癌中應用效果的研究報道，而且對復方紅豆杉膠囊對卵巢癌患者免疫及炎癥指標的調節作用的報道也較少。基于此，本研究旨在探討復方紅豆杉膠囊輔助治療對卵巢癌化療患者的效果，并且分析了外周血T淋巴細胞亞群、血管內皮生長因子(VEGF)、白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-8(IL-8)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)在復方紅豆杉膠囊輔助治療卵巢癌療效監測中的價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2012年3月至2014年4月于本院接受卵巢癌根治術治療配合術后化療的44例卵巢癌患者作為對照組。另外，選取2014年5月至2016年4月于本院接受復方紅豆杉膠囊輔助治療的44例卵巢癌患者作為觀察組。納入標準：經病理檢查確診為卵巢癌且均為卵巢上皮癌，臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期；心肝腎肺功能基本正常；無藥物過敏史或化療藥物使用禁忌證；預計生存期大于6個月；對研究內容知情且自愿簽署研究同意書，臨床資料完整。排除標準：合并嚴重心肝腎肺功能障礙；合并血液系統疾病；合并急慢性感染；既往接受抗腫瘤治療；過敏體質；合并嚴重精神障礙者；參與其他臨床試驗者。對照組患者年齡41～69歲，平均(54.6±4.1)歲；臨床分期：Ⅲ期20例，Ⅳ期24例；病程3～10年，平均(6.1±2.1)年。觀察組年齡40～70歲，平均(55.1±5.2)歲；臨床分期：Ⅲ期21例，Ⅳ期23例；病程2～11年，平均(6.3±2.3)年。兩組基線資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 兩組患者均接受卵巢癌根治術治療，切除卵巢腫瘤，晚期卵巢癌行卵巢癌細胞減滅術聯合淋巴結清掃術。術后均接受紫杉醇+卡鉑化療方案，第1天，靜脈滴注紫杉醇(海口奇力制藥股份有限公司)100 mg/m2，溶于500 mL生理鹽水內，靜脈滴注3 h；第2天，靜脈滴注卡鉑(辰欣藥業股份有限公司)，血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)=5，溶于500 mL 5%葡萄糖中，持續滴注5 h，每3周重復，持續化療4個周期。化療前均給予常規止吐、利尿、水化處理。觀察組加用復方紅豆杉膠囊(重慶賽諾生物藥業股份有限公司)輔助治療，化療過程中第3天，口服復方紅豆杉膠囊，2粒/次，3次/天，共治療4個周期。

1.3觀察指標 (1)兩組均于化療4個周期后評定治療效果。參照實體瘤治療療效評價標準[4]。完全緩解：可測病灶消失，維持超過4周；部分緩解：可測病灶直徑縮小>50%，持續4周；穩定：可測病灶直徑縮小≤25%，無新病灶出現；進展：可測病灶直徑增加>25%或有新病灶產生。總緩解率=(完全緩解+部分緩解)×總例數×100.0%。(2)外周血T淋巴細胞亞群檢測。治療前、治療4個周期后均留取患者外周靜脈血標本，采用流式細胞儀測定血CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平的變化。(3)實驗室指標觀察。治療前、治療4個周期后均檢測患者VEGF、IL-6、IL-8、TNF-α水平的變化，均采用酶聯免疫法測定，試劑盒購自武漢博士德生物工程有限公司。(4)不良反應觀察。參照抗癌藥急性及亞急性毒性反應分度標準[5]統計兩組不良反應發生率。

1.4統計學處理 所獲取研究數據均應用SPSS20.0軟件進行處理，計量資料組間比較采用t檢驗，計數資料組間比較采用χ2檢驗，等級資料采用Ridit分析，重復測量數據采用單因素方差分析，組內比較采用LSD-t檢驗，若P<0.05差異有統計學意義。

2 結 果

2.1兩組治療效果比較 觀察組總緩解率高于對照組，差異有統計學意義(χ2=5.572，P=0.031<0.05)，見表1。

表1 兩組治療效果比較[n(%)]

注：與對照組比較,*P<0.05

2.2兩組治療前后T淋巴亞群指標比較 治療前，兩組CD3+、CD4+、CD8+百分率及CD4+/CD8+比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，觀察組CD3+、CD4+百分率及CD4+/CD8+升高，對照組CD3+百分率、CD4+/CD8+降低，與同組治療前比較差異均有統計學意義(P<0.05)，觀察組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于對照組(P<0.05)，見表2。

2.3兩組治療前后實驗室指標對比 治療前，兩組IL-6、IL-8、TNF-α、VEGF水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組上述指標均較治療前降低(P<0.05)，觀察組治療后各指標水平均低于對照組(P<0.05)，見表3。

2.4兩組治療不良反應發生率比較 觀察組各級不良反應發生率均略低于對照組，但僅Ⅰ～Ⅱ級胃腸道反應、血尿、白細胞計數減少發生率低于對照組(χ2=5.066、4.422、4.422，均P<0.05)，見表4。

表2 兩組治療前后T淋巴亞群指標比較

注：與治療前比較,*P<0.05；與對照組比較,#P<0.05

表3 兩組治療前后實驗室指標對比

注：與治療前比較,*P<0.05；與對照組比較,#P<0.05

表4 兩組治療不良反應發生率比較[n(%)]

3 討 論

卵巢癌是婦科常見惡性腫瘤，以卵巢上皮癌多見[6]。卵巢癌早期無特異性癥狀，較大一部分患者出現不適并就診時已進展至中晚期，5年生存率低，預后差[7]。手術聯合放、化療等綜合方案是目前治療晚期卵巢癌的主要方式。紫杉醇聯合卡鉑是卵巢癌術后化療的一線方案，其可鞏固手術效果，提高腫瘤控制率，但兩者聯合化療患者不良反應發生率高，機體耐受性差，部分會因無法耐受化療導致治療終止，腫瘤復發[8]。一般大部分抗腫瘤藥物均有其非選擇性特點，其在抑制腫瘤細胞增殖的同時對患者正常組織細胞亦有一定的損傷，可能引起骨髓抑制、免疫抑制等毒性反應，導致被迫減量，或治療終止，而且隨化療周期的延長，患者用藥劑量的增加，其血小板及紅細胞功能均會出現不同程度的降低，影響患者生活質量[9]。此外，較多化療藥物均可能對人體免疫系統產生影響。而近年來發現，惡性腫瘤患者在常規化療的基礎上輔助應用扶正中藥制劑可提高抗腫瘤效應，提高化療的耐受性，減少不良反應發生[10]。

復方紅豆杉膠囊屬新型抗有絲分裂抑制劑，其主要成分為紅豆杉、紅參、鐵包金、甘草等，方中紅豆杉味苦、微辛，有其活血散瘀、解毒消積、散結化瘀之效；紅參則可扶正固本；鐵包金則有其解毒消腫，祛風除濕，鎮痛止血；甘草則調節諸藥，諸藥共用則可共奏扶正固本、活血化瘀、解毒散結之效[11]。同時，現代藥物學研究證實，復方紅豆杉膠囊其活性成分包含巴卡汀、紫杉醇、三萜皂苷、人參皂苷等[12]，其中紫杉醇為新型抗微管藥物，可與癌細胞微管蛋白結合，促進微管聚合，抑制其解聚，阻斷染色體移動，確保癌細胞阻滯于G2至M期，誘導細胞凋亡，其對乳腺癌、肺癌、胃腸道腫瘤、乳腺癌等均有廣譜的抗腫瘤活性[13-14]。而人參皂苷則可強化機體免疫抵抗力，減輕化療毒性作用，促進T淋巴細胞功能恢復正常；同時甘草甜素有其護肝解毒之效，可減少藥物不良反應。有研究發現，復方紅豆杉膠囊輔助化療對惡性腫瘤患者干預有效率在50%～60%之，對子宮癌則高達70%。本研究中，對照組術后采用常規化療，觀察組加用復方紅豆杉膠囊輔助治療，結果顯示，觀察組患者總緩解率高達68.18%，明顯高于對照組，與上述報道結論相近。

T淋巴細胞則為調節機體免疫的關鍵細胞，其可通過分泌淋巴細胞因子，強化機體免疫應答，提升機體抗腫瘤能力[15]。正常情況下，機體T淋巴細胞因子處于穩定狀態，而當其調節紊亂，比例失衡時提示機體免疫功能失調。而本研究還發現，觀察組患者治療后各免疫指標相對穩定，未見明顯免疫功能降低，其外周T細胞亞群指標CD3+、CD4+陽性率及CD4+/CD8+水平均上升，明顯高于對照組，提示加用復方紅豆杉膠囊可減輕患者免疫損傷，提高機體耐受性。同時對炎性因子、血管內皮因子的監測發現，觀察組治療后VEGF、TNF-α、IL-6、IL-8水平均低于對照組，VEGF是特異性血管內皮生長因子，與腫瘤新生血管生成存在密切關聯，在腫瘤生長及轉移過程中發揮重要作用，可促進血管內皮細胞增殖，提升血管通透性，促進腫瘤血管分化，屬重要促腫瘤生長因子，其表達水平下調提示抗腫瘤效果明顯；TNF-α、IL-6、IL-8均為與腫瘤相關的重要炎性因子，在較多惡性腫瘤患者中均可見上述因子表達上調，可促進炎癥細胞釋放進入血液，影響機體內環境的穩定，促進腫瘤發生、進展，而在加用復方紅豆杉膠囊輔助治療后，患者上述炎癥因子水平均下調，提示機體炎癥反應明顯減輕，有助于控制腫瘤進展。同時觀察組治療后不良反應發生率低于對照組，主要可能與加用復方紅豆杉膠囊的增效減毒作用有關，肯定了其臨床應用價值。

4 討 論

綜上所述，在卵巢癌術后化療中加用復方紅豆杉膠囊輔助治療，可提高治療效果，改善患者機體免疫功能，下調VEGF、TNF-α、IL-6、IL-8水平，減少化療藥物的不良反應，提高患者機體的耐受性。