尿毒癥維持性血液透析患者血清MMP-10水平和心血管事件的相關(guān)性

李紅艷，凌 凱，徐月霞，徐紅芳，張 琴，徐 燕

(蘇州市吳江第一人民醫(yī)院腎內(nèi)科，江蘇蘇州 215200)

心血管事件是行維持性血液透析(MHD)的終末期尿毒癥患者主要死亡原因，其中透析血壓波動(dòng)、鈣磷代謝紊亂、容量負(fù)荷重、血管鈣化是MHD患者發(fā)生心血管事件的重要危險(xiǎn)因素[1]?；|(zhì)金屬蛋白酶-10(MMP-10)是參與細(xì)胞外基質(zhì)降解的重要因子，在心力衰竭發(fā)病中發(fā)揮著重要作用[2]。研究發(fā)現(xiàn)，終末期腎病患者M(jìn)MP-10水平增高與鈣磷代謝紊亂、血管鈣化密切相關(guān)[3]。另有研究表明，MMP-10水平與心臟功能有著緊密聯(lián)系，是透析患者發(fā)生心室肥厚的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4]。然而，目前關(guān)于尿毒癥患者M(jìn)MP-10水平與心血管事件的關(guān)系尚不明確。因此，本研究對(duì)2013年6月至2015年6月本院80例終末期尿毒癥患者血清MMP-10水平進(jìn)行了檢測(cè)，并分析了該指標(biāo)與心血管事件發(fā)生的關(guān)系，旨在為早期預(yù)測(cè)尿毒癥患者心血管事件發(fā)生提供一定依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 病例來(lái)源于2013年6月至2015年6月在本院腎內(nèi)科行MHD治療的終末期尿毒癥患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均處于尿毒癥期，腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)<15 mL/min；(2)規(guī)律透析治療>3個(gè)月；(3)簽署研究知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)入組前1個(gè)月內(nèi)有發(fā)生過(guò)心力衰竭、心律失常等急性心血管事件者；(2)急慢性性感染者；(3)惡性腫瘤患者；(4)伴有自身免疫性疾病者；(5)先天性心臟病患者；(6)隨訪資料不齊全者。共納入80例，其中男43例，女37例；年齡21～85歲，平均(60.24±16.25)歲；透析月齡7～122個(gè)月，平均(94.36±31.42)個(gè)月；80例患者根據(jù)原發(fā)病情況分為慢性腎小球腎炎53例，高血壓腎病12例，糖尿病腎病8例，多囊腎病5例，痛風(fēng)性腎病2例。所有患者均采用瑞典AK90透析機(jī)及F6或F8聚砜膜透析器，以反滲水和碳酸氫鹽為透析液。每周透析3次，每次透析時(shí)間為4 h，透析液流量為500 mL/min，血流量為250～300 mL/min。

1.2方法

1.2.1資料收集 收集所有患者性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、吸煙史、合并疾病(高血壓、糖尿病)及原發(fā)病等情況。

1.2.2血清MMP-10及常規(guī)生化指標(biāo)檢測(cè) 入組時(shí)(透析前)，所有患者均抽取空腹?fàn)顟B(tài)下外周靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清MMP-10水平，試劑盒由武漢伊艾搏科技有限公司提供，嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行操作。并采用日本Hitachi自動(dòng)生化檢測(cè)儀檢測(cè)清蛋白(ALB)，采用7020型日立全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行血紅蛋白( Hb)、尿素氮(BUN)、肌酐(Scr)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)等檢測(cè)。

1.2.3隨訪 所有患者定期隨訪，每月1次，隨訪時(shí)間為24～36個(gè)月，以患者發(fā)生心血管事件或死亡為觀察終點(diǎn)。心血管事件主要包括心肌梗死、急性或慢性心力衰竭、心律失常、腦血管意外、冠狀動(dòng)脈疾病、外周動(dòng)脈閉塞等。根據(jù)是否發(fā)生心血管事件將患者分為心血管事件組(n=35)和無(wú)心血管事件組(n=45)。

2 結(jié) 果

2.1心血管事件組與無(wú)心血管事件組一般資料及生化指標(biāo)比較 與無(wú)心血管事件組比較，心血管事件組血清MMP-10水平明顯增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組在年齡、Hb、ALB比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料及生化指標(biāo)比較

2.2血清MMP-10與臨床及生化指標(biāo)的相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)性分析顯示，血清MMP-10水平與年齡呈正相關(guān)(r=0.389,P<0.05)；與Hb、ALB等呈負(fù)相關(guān)(r=0.521、0.389、0.311,P<0.05)。

2.3影響終末期尿毒癥患者心血管事件發(fā)生的多因素logistic回歸分析 以單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素為自變量，以是否發(fā)生心血管事件為因變量，行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡增大、血清MMP-10水平增高是終末期尿毒癥患者心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)；Hb、ALB水平增高是終末期尿毒癥患者心血管事件的獨(dú)立保護(hù)因素(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 影響終末期尿毒癥患者心血管事件發(fā)生的多因素logistic回歸分析

續(xù)表2 影響終末期尿毒癥患者心血管事件發(fā)生的多因素logistic回歸分析

3 討 論

心血管事件是MHD患者首位死因。資料顯示，約2/3MHD患者于透析5年內(nèi)死亡，其中45%患者死于心血管事件[5]。池小鏗等[6]報(bào)道行MHD治療的終末期尿毒癥患者3年內(nèi)病死率達(dá)31%。目前觀點(diǎn)認(rèn)為，左心室肥厚是充血性心力衰竭、心律失常等發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與MHD患者心血管事件發(fā)生密切相關(guān)[7]。還有研究指出，患者年齡、鈣磷乘積、血肌酐、血清胱抑素C是MHD患者心血管事件發(fā)生的獨(dú)立影響因素[8]。心血管事件發(fā)生嚴(yán)重影響MHD患者治療效果及生存質(zhì)量，甚至危及患者生命。早期發(fā)現(xiàn)心臟病變，糾正危險(xiǎn)因素，能夠預(yù)防心血管事件發(fā)生，提高M(jìn)HD患者存活率[9]。目前臨床主要采取心電圖、螺旋CT等影像手段來(lái)檢查心臟狀況，而相關(guān)血清生物標(biāo)志物與心血管事件發(fā)生的關(guān)系尚未引起足夠重視。

基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)是一種鋅金屬蛋白酶超家族，主要由成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞等產(chǎn)生，能夠降解除多糖外幾乎所有細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)[10]。MMP-10是MMPs家族的重要成員，是一種基質(zhì)分解酶。心室重塑中，ECM表達(dá)增高是其主要因素，而MMPs對(duì)ECM生成與降解有重要調(diào)控作用。炎性反應(yīng)是引起心室重塑、心血管疾病的重要因素[11]。研究表明，C反應(yīng)蛋白能夠介導(dǎo)c-Raf/MEK/ERK通路而促進(jìn)大鼠心肌細(xì)胞MMP-10表達(dá)，提示MMP-10表達(dá)受炎癥因子調(diào)控[12]。另有研究證實(shí)，MMP-10表達(dá)可受轉(zhuǎn)錄因子CHF/Hey2、白細(xì)胞介素-1等多種炎癥因子調(diào)控[13]。MMP-10與心室重塑、動(dòng)脈粥樣硬化、鈣磷代謝紊亂等心血管疾病因子密切相關(guān)，可作為心力衰竭、腦血管意外標(biāo)志物[14-16]。有研究顯示，心力衰竭、腦梗死患者血清MMP-10表達(dá)增高，提示MMP-10是心力衰竭、腦梗死發(fā)生的重要因素[17-18]。本研究顯示，與無(wú)心血管事件組比較，心血管事件組血清MMP-10明顯增高，且血清MMP-10是終末期尿毒癥患者心血管事件發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示血清MMP-10表達(dá)增高與心血管事件密切關(guān)聯(lián)。

終末期尿毒癥患者普遍存在程度不一的貧血。長(zhǎng)期貧血可增強(qiáng)機(jī)體交感神經(jīng)興奮性，引起心率、靜脈壓力增大，心輸出量代償增加，室壁張力增大，最終可引起心臟病變。低蛋白血癥是行MHD治療的尿毒癥患者營(yíng)養(yǎng)不良的重要指標(biāo)。低蛋白血癥可引起脂質(zhì)代謝異常、高同型半胱氨酸血癥等，而這些都與心血管疾病發(fā)生密切關(guān)聯(lián)，故可推測(cè)ALB水平可能與心血管事件發(fā)生存在一定關(guān)系[19]。本研究顯示，與無(wú)心血管事件組比較，心血管事件組Hb、ALB水平均明顯降低，且Hb、ALB水平增高是終末期尿毒癥患者心血管事件發(fā)生的保護(hù)因素，提示積極糾正貧血、營(yíng)養(yǎng)不良狀況，或許有助于預(yù)防心血管事件發(fā)生，與相關(guān)報(bào)道[20]相符。此外，高齡作為尿毒癥患者公認(rèn)的預(yù)后獨(dú)立危險(xiǎn)因素，亦再次在本研究中得以證實(shí)。

綜上所述，血清MMP-10水平增高是終末期尿毒癥患者心血管事件發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而Hb、ALB水平增高是終末期尿毒癥患者心血管事件發(fā)生的獨(dú)立保護(hù)因素。通過(guò)降低血清MMP-10水平，糾正貧血及營(yíng)養(yǎng)不良狀況可能對(duì)預(yù)防終末期尿毒癥患者心血管事件發(fā)生有著重要意義。