血清OPG、RANKL水平與2型糖尿病并發大血管病變的關系分析

張 宏

(應城市人民醫院，湖北孝感 432400)

近年來，人們生活方式的改變和老齡化進程的加速使得2型糖尿病(T2DM)的患病率快速增長，患病人群有年輕化趨勢，已成為繼心血管疾病、腫瘤之后的另一個全球共同關注的公共衛生問題[1]。T2DM是以血糖增高為主要特征的具有多基因遺傳傾向性的代謝性疾病，患者常常表現為多尿、多飲、多食、乏力、體質量異常改變等，大血管病變作為其常見的并發癥嚴重影響患者的血糖控制效果及生活質量[2]。骨保護素(OPG)作為腫瘤壞死因子受體超家族新成員，主要通過與促進破骨細胞分化的強誘導劑可溶性核因子κB受體活化因子配體(RANKL)的結合來抑制骨吸收、分化及成熟。研究顯示，OPG/RANKL系統除參與骨代謝機制外，還在心血管系統疾病如糖尿病、冠心病、慢性腎病等的發生、發展方面有重要作用，尤其與血管鈣化、動脈粥樣硬化及內皮細胞炎性因子的釋放密切相關[3-4]，雖然其在糖尿病中的確切機制尚不明確，但在臨床評估微血管及大血管病變中的價值仍不可被忽視。本研究納入了120例T2DM患者，旨在分析OPG、RANKL水平與大血管病變的關系。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取本院2014年9月至2017年6月收治的T2DM患者120例，其中男72例，女48例；年齡34～73歲，平均(48.55±8.17)歲；體質量指數(BMI)為(26.23±2.18)kg/m2；病程3～18年，平均(11.36±4.60)年；其中有吸煙史的24例，有飲酒史的35例，合并骨質疏松癥者23例。納入標準：均進行口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)，符合1999年世界衛生組織(WHO)推薦的T2DM診斷標準[5]，空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L或餐后2 h血糖(2 h PPG)≥11.1 mmol/L(非同日2次檢測均符合)；糖化血紅蛋白(HbAlC)>9.0%；納入研究者均對本研究的目的和意義知情，并自愿參與。排除標準：患有1型糖尿病、妊娠期糖尿病及其他特殊類型的糖尿病者；有糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病高滲狀態者；伴有甲狀腺功能亢進癥、惡性腫瘤者；心肝腎功能不全者；合并呼吸和循環系統疾病、內分泌系統疾病、自身免疫性疾病及急性感染者；合并微血管病變(包括糖尿病腎病、糖尿病視網膜病變、糖尿病神經病變、糖尿病心肌病變等)或并發其他疾病導致的大血管病變者；臨床病歷資料不全者。

1.2大血管病變診斷標準及分組 120例患者根據是否并發大血管病變分為研究組(并發大血管病變，n=45)和對照組(未并發大血管病變，n=75)。符合以下三項中的任意一項即可診斷為大血管病變[6]：(1)有冠心病典型的心絞痛或心肌梗死史且經動態心電圖或超聲心動圖檢查證實；(2)腦梗死且由顱腦CT掃描證實；(3)外周血管病變，下肢有明顯的缺血性表現且彩色多普勒超聲檢查可見下肢動脈或頸動脈粥樣硬化斑塊、狹窄及閉塞。

1.3方法

1.3.1頸動脈內膜中層厚度(CIMT)檢測 采用CIMT評估大血管病變程度，以彩色多普勒超聲診斷儀分別測量左右兩側(分別測定膨大處及距此遠心1 cm與近心1 cm處)CIMT，取左右兩側3次CIMT檢測值的平均值作為檢測結果，將CIMT>1.5 mm定義為存在動脈粥樣硬化斑塊[7]。

1.3.2實驗室檢查 空腹采靜脈血5 mL，離心后取血清樣本，-20 ℃冰箱保存備用；德國羅氏全自動生化分析儀檢測FPG、2 h PPG；采用酶聯免疫吸附法測定血清OPG、RANKL水平，并計算OPG/RANKL比值，試劑盒由深圳晶美生物工程公司提供；采用免疫比濁法測定血清HbAlC、C反應蛋白(CRP)及同型半胱氨酸(Hcy)水平，試劑盒由上海信然生化試劑公司提供；同時均嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

2 結 果

2.1兩組臨床基線資料比較 兩組性別、年齡、BMI、病程、吸煙史、飲酒史等基線資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組臨床基線資料比較

2.2兩組CIMT增厚情況比較 研究組左右兩側CIMT均明顯較對照組增厚，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

2.3兩組血清OPG、RANKL水平比較 研究組血清OPG、RANKL水平均高于對照組，OPG/RANKL比值均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

2.4兩組血清HbAlC、CRP、Hcy水平比較 研究組血清HbAlC、CRP、Hcy水平均高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表2 兩組CIMT增厚情況比較

表3 兩組血清OPG、RANKL水平及兩者比值的比較

表4 兩組血清HbAlC、CRP、Hcy水平比較

2.5血清OPG、RANKL水平及OPG/RANKL比值與各項實驗室指標的關系 血清OPG、RANKL水平與CIMT，血清HbAlC、CRP、Hcy水平呈正相關，OPG/RANKL比值與CIMT，血清HbAlC、CRP、Hcy水平呈負相關(P<0.05)，見表5。

表5 血清OPG、RANKL水平及OPG/RANKL比值與多項檢測指標的關系

3 討 論

大血管病變是T2DM患者的主要死因，其并發機制復雜，主要病理特征為動脈粥樣硬化，可致腦梗死、冠心病、血栓等疾病。CIMT值能有效地反映T2DM患者早期動脈粥樣硬化情況，其檢測過程無創，被廣泛應用于T2DM大血管病變的輔助診斷[8]。OPG屬于腫瘤壞死因子受體家族，其與RANKL及細胞核因子κB受體活化因子(RANK)組成OPG/RANKL/RANK系統，可參與調節破骨細胞分化過程，后來又有研究報道該系統可能通過血管損傷和炎性反應而參與冠狀動脈粥樣硬化病變進程[9]。其中OPG為腫瘤壞死因子受體蛋白基因家族成員之一，其主要通過與成骨細胞膜上的RANKL結合而抑制前體破骨細胞的分化和成熟破骨細胞的活化，對骨骼代謝發揮重要作用。相關研究顯示，在糖尿病患者中，血清OPG水平與微血管及大血管病變相關，在動脈粥樣硬化病變中，OPG可參與抑制血管鈣化[10]；毛文文等[11]則證實了OPG與外周血內皮祖細胞含量具有顯著的相關性，OPG可能與內皮功能紊亂有關，而且在血管病變發生發展中發揮一定作用。RANKL是腫瘤壞死因子配體超家族成員，分跨膜型和可溶型2種蛋白質，可影響調節血管細胞的存活、骨化及血管壁炎性反應，故其在動脈粥樣硬化及斑塊穩定性中發揮重要的作用[12]。本研究中，研究組血清OPG、RANKL水平均高于對照組，OPG/RANKL比值低于對照組，亦證實了上述研究結論，而且提示并發大血管病變的患者血清RANKL較OPG增高幅度更大，OPG/RANKL比值更低，斑塊穩定性更差，動脈粥樣硬化明顯。在心血管疾病中，OPG/RANKL比值決定細胞分化、成熟及功能，MORENA等[13]證實OPG/RANKL比值與冠狀動脈鈣化嚴重程度密切相關，可作為一種獨立于其他心血管風險因子以外的血清敏感指標。OZKOK等[14]亦認為OPG/RANKL比值可用于評估冠狀動脈鈣化的程度及發生冠狀動脈鈣化的風險。

另一方面，研究組血清HbAlC、CRP、同型半胱氨基酸水平均高于對照組，提示并發大血管病變者血糖控制效果相對較差，機體炎性反應較為明顯。Hcy是一種由含硫非必需氨基酸在體內經蛋氨酸脫甲基化生成的能夠反映血管損傷的氨基酸，也是蛋氨酸和半胱氨酸代謝過程中的一個重要中間產物。Hcy可損傷血管內皮細胞，促進血小板凝聚、低密度脂蛋白氧化及平滑肌細胞增生，從而可加速血管病變的發生、發展。因此，有學者認為高Hcy血癥是各種動脈粥樣硬化疾病發生、發展的重要危險因素，并極有可能參與T2DM大血管病變的發生、發展[15]。雖然目前Hcy導致T2DM大血管病變的發病機制尚未完全明確，但有學者推測可能與糖基化終末產物能增加內皮細胞對Hcy損傷的敏感性有關。糖基化終末產物、Hcy損傷的協同作用可導致T2DM患者血管內皮細胞的損傷，而且Hcy能增加脂質過氧化，可提高氧化修飾型低密度脂蛋白的水平，繼而形成泡沫細胞和加重動脈粥樣硬化[16]。CRP作為最常見的促炎性因子之一，可引起炎性反應及促凝物質濃度升高導致動脈粥樣硬化的形成，研究證實其直接參與動脈粥樣硬化的形成和發展，且CRP與T2DM患者冠狀動脈病變程度顯著相關[17]。

相關性分析結果顯示，血清OPG、RANKL水平與CIMT、血清HbA1c、CRP、Hcy水平呈正相關，OPG/RANKL比值與CIMT、血清HbAlC、CRP、Hcy水平呈負相關。提示并發大血管病變的T2DM患者血清OPG、RANKL水平異常升高，OPG/RANKL比值變化明顯。劉莉等[18]的報道顯示OPG、RANKL水平與高血壓和(或)糖尿病患者的心血管風險顯著相關，與本結論具有一致性。

4 結 論

臨床治療中，除應提高對T2DM患者血糖控制效果外，對血清OPG、RANKL水平及OPG/RANKL比值變化異常者更應予以充分重視，并采取有效措施調控，以預防大血管病變的發生。