子宮內膜間質肉瘤的超聲診斷和臨床預后

萬曉燕 毛宇紅 鄭璐瀅 狄 文

子宮內膜間質肉瘤(endometrial stromal sarcoma，ESS)是來源于子宮內膜間質細胞的惡性腫瘤，居常見子宮肉瘤的第2位[1]，但其發生率較低，約占所有子宮惡性腫瘤的1%。最新版WHO分類根據ESS臨床、病理特征和分子遺傳學研究進展，將其分為低級別子宮內膜間質肉瘤(low grade endometrial stromal sarcoma，LGESS)、高級別子宮內膜間質肉瘤(high grade endometrial stromal sarcoma，HGESS)和未分化肉瘤(undifferentiated uterine sarcoma，UUS)3個類型[2]。其中，LGESS約占80%，病情發展緩慢，預后較好；HGESS惡性程度較高，病情發展快，易發生侵襲和轉移，預后差。目前對ESS尚缺乏規范化的治療，多以手術治療為主，術后給予常規的輔助治療。如何早期診斷ESS，提高治療效果是臨床醫師面臨的一大難題。本研究回顧性分析了24例ESS患者的臨床資料，旨在探討腫瘤的病理分級、病變大小、臨床分期、手術治療方式等對于患者預后的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究經醫院倫理委員會審核通過。選擇2013年5月—2018年6月由上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院收治的24例經病理學檢查明確診斷為ESS的患者。其中，3例在外院診斷為子宮肌瘤行手術治療，術后診斷為ESS轉入仁濟醫院；1例在外院行診斷性刮宮術，術后疑診為ESS轉入仁濟醫院。收集所有患者的臨床資料，包括病程記錄、臨床表現、診斷和治療方式、病理學檢查結果，以及隨訪情況，并根據國際婦產科聯盟(FIGO)2009年子宮肉瘤分期標準[3]對ESS進行臨床分期。

1.2 方法

1.2.1 超聲檢查 所有患者術前均行經陰道超聲檢查，病變巨大者則聯合行腹部超聲檢查，觀察病灶的部位、大小、形態、邊界、內部回聲、血流等情況。應用GE voluson E8彩色多普勒超聲診斷儀(美國GE公司)，腹部超聲探頭頻率為2～5 MHz，經陰道超聲探頭頻率為3～11 MHz。術后定期隨訪時行經陰道超聲檢查，或加行腹部超聲檢查。

1.2.2 手術方法 首次手術行子宮肌瘤挖除術3例，分別于術后11、15、31 d再行全子宮切除+雙側附件切除+淋巴結清掃術；首次行全子宮切除術者2例，分別于術后15、30 d行二次手術，切除雙側附件；行全子宮切除+雙側附件切除術8例；行全子宮切除+雙側附件切除+淋巴結清掃術9例；行全子宮切除+雙側附件切除+盆腔腫塊切除術2例。

1.2.3 病理學檢查 將術中切除的標本均經10%甲醛溶液固定，常規石蠟包埋后切片，經H-E染色和免疫組織化學染色后置于光學顯微鏡下觀察。H-E染色顯示，LGESS表現為腫瘤細胞類似增殖期子宮內膜間質，細胞小且一致，核呈卵圓形，圍繞血管，細胞異型性較小，核分裂象少見；HGESS表現為腫瘤細胞密度大，可見壞死細胞，細胞異型性明顯，核分裂象多見。

1.3 觀察項目 記錄并分析患者臨床表現、診斷和治療情況。記錄病變的病理分級、FIGO臨床分期結果，超聲檢查測量病變最大徑；比較不同病理分級、FIGO臨床分期、病變最大徑患者的術后生存情況。

2 結 果

2.1 臨床表現、診斷和治療 患者發病年齡22～70歲，中位發病年齡為52.5(36.0, 61.5)歲，中位術后隨訪時間為27.5(8.0, 47.0)個月。其中，未絕經者10例、已絕經者14例。主要臨床癥狀：絕經后陰道出血4例(16.67%)、陰道不規則出血且月經量多7例(29.17%)、腹痛腹脹7例(29.17%)、陰道分泌物增多且異常流液1例(4.17%)，體格檢查發現盆腔異常包塊4例(16.67%)、下腹部劇烈疼痛1例(4.17%)。所有患者均行超聲檢查，超聲提示子宮肌瘤4例(16.67%)、子宮肌瘤變性5例(20.83%)、宮頸管內占位1例(4.17%)、宮腔內占位(惡性病變可能)6例(25.00%)、宮體占位8例(33.33%)。輔助診斷：宮腔內診斷性刮宮3例(12.50%)、宮腔鏡檢查4例(16.67%)、宮頸外口贅生物切除活組織檢查3例(12.50%)，余14例未行輔助診斷。首次手術的手術方式：單純子宮肌瘤挖除術3例(12.50%)、全子宮切除術2例(8.33%)、全子宮切除+雙側附件切除術8例(33.33%)、全子宮切除+雙側附件切除+淋巴結結清掃術9例(37.50%)，行全子宮切除+雙側附件切除+盆腔腫塊切除術2例(8.33%)。術中所見：陰道內腐肉樣腫塊伴膿胎、惡臭1例(4.17%)，黃色脂肪樣變性組織2例(8.33%)，病變質地較軟且與周圍肌層分界不清5例(20.83%)，病變組織呈爛魚肉樣改變4例(16.67%)，腫瘤組織穿透子宮漿膜層3例(12.50%)，腫瘤表面破裂伴大量活動性出血1例(4.17%)。術后輔助治療：單純化學治療(簡稱化療)16例(66.67%)、化療聯合放射治療(簡稱放療)3例(12.50%)、激素治療1例(4.17%)，余4例術后未行輔助治療。術后隨訪：復發5例(20.83%)、遠處轉移5例(20.83%)，余14例隨訪期間未發現復發和轉移。術后轉歸：無瘤緩解14例(58.33%)、死亡10例(41.67%)。

2.2 病理分級和FIGO臨床分期情況 病理分級為LGESS 11例，HGESS 13例。LGESS患者年齡22～60歲，中位年齡為50.0(33.0, 53.0)歲，已絕經5例；HGESS患者年齡22～70歲，中位年齡為59.0(41.0, 63.5)歲，已絕經8例。LGESS患者與HGESS患者中位年齡的差異無統計學意義(Z=-1.537，P=0.134)。

LGESS患者中FIGO臨床分期為Ⅰ和Ⅱ期11例、Ⅲ和Ⅳ期0例，HGESS患者中FIGO臨床分期為Ⅰ和Ⅱ期6例、Ⅲ和Ⅳ期7例；HGESS患者的FIGO臨床分期顯著高于LGESS患者(P=0.006)。

2.3 超聲檢查和測量病變最大徑結果 所有患者均行經陰道超聲檢查，其中10例患者因宮體占位巨大聯合行腹部超聲檢查。超聲檢查顯示宮腔型3例，均為LGESS，見圖1；宮腔宮壁型4例，LGESS、HGESS各2例，見圖2；宮壁型8例，均為HGESS，見圖3；4例患者的超聲圖像不典型，類似多發性子宮肌瘤圖像；1例患者的超聲圖像類似子宮肌瘤圖像。有4例患者于外院就診和手術，故無超聲圖像。

A 二維超聲圖像顯示宮腔下段低回聲區(大小為47.5 mm×23.7 mm)，延伸至宮頸外口處 B 彩色多普勒圖像顯示病變周邊及其內部有散在較豐富的條狀血流信號圖1 宮腔型LGESS患者的超聲圖像

A 二維超聲圖像無法顯示子宮內膜，可見宮腔正中有形態不規則、表面高低不平的不均質低回聲區(大小為41.3 mm×67.1 mm)，向子宮肌層內浸潤，尤以前壁為甚，前壁正常肌層菲薄；團塊內隱約見分葉狀結構 B 彩色多普勒圖像顯示病變周邊及其內部有散在豐富的點狀、條狀血流信號圖2 宮腔宮壁型LGESS患者的超聲圖像

A 二維超聲圖像顯示宮頸(CX)上方一形態極不規則、表面高低不平的不均質混合性回聲區(標記為MASS)，子宮正常形態和回聲幾乎消失，未見宮腔內膜線 B 彩色多普勒圖像顯示病變周邊及其內部有豐富的樹枝狀血流信號圖3 宮壁型HGESS患者的超聲圖像

超聲測量病變最大徑≤80 mm患者13例，>80 mm患者11例。LGESS患者病變最大徑為35～128 mm，中位病變最大徑為50.0(42.0, 75.0) mm，HGESS患者病變最大徑線為40～210 mm，中位病變最大徑線為103.0(63.5, 143.0) mm。HGESS患者的中位病變最大徑顯著大于LGESS患者(Z=-2.379，P=0.015)。

2.4 術后患者生存情況

2.4.1 不同病理分級患者術后生存情況 LGESS 患者術后生存時間1～60個月，平均術后生存時間為(54.357±3.368)個月；HGESS患者術后生存時間1～64個月，平均術后生存時間為(29.744±6.769)個月；HGESS組患者術后生存時間顯著短于LGESS組患者(P=0.012)。兩組患者的生存曲線見圖4。LGESS組死亡2例，死亡時間分別為術后37、49個月；HGESS組死亡8例，死亡時間為術后1～48個月。

圖4 LGESS和HGESS患者的生存曲線

2.4.2 不同FIGO臨床分期患者術后生存情況 FIGO臨床分期Ⅰ和Ⅱ期患者(17例)術后生存時間1～64個月，平均術后生存時間為(54.667±4.523)個月；FIGO臨床分期Ⅲ和Ⅳ期患者(7例)術后生存時間1～48個月，平均術后生存時間為(15.857±6.390)個月；FIGO臨床分期Ⅲ和Ⅳ期患者的術后生存時間顯著短于FIGO臨床分期Ⅰ和Ⅱ期患者(P<0.001)。兩組患者的生存曲線見圖5。FIGO臨床分期Ⅰ和Ⅱ期患者死亡3例，死亡時間為術后28～49個月；FIGO臨床分期Ⅲ和Ⅳ期患者均死亡，死亡時間為術后1～48個月。

2.4.3 不同病變最大徑患者術后生存情況 病變最大徑≤80 mm患者(13例)，術后生存時間1～64個月，平均術后生存時間為(51.131±6.311)個月；病變最大徑>80 mm患者(11例)術后生存時間1～49個月，平均術后生存時間為(29.351±6.742)個月；病變最大徑>80 mm患者的術后生存時間顯著短于病變最大徑≤80 mm患者(P=0.027)。兩組患者的生存曲線見圖6。病變最大徑≤80 mm患者死亡3例，死亡時間為術后9～37個月；病變最大徑>80 mm患者死亡7例，死亡時間為術后1～49個月。

圖5 不同臨床分期患者的生存曲線

圖6 不同病變最大徑患者的生存函數曲線

3 討 論

ESS是一組起源于子宮內膜間質細胞的惡性腫瘤，其中HGESS和UUS的惡性程度極高，多數患者于2年內死亡[4]；LGESS 的惡性程度較低，多為臨床早期，患者的5年生存率>90%，預后較好[5-6]。本研究結果顯示，HGESS患者的病變最大徑顯著大于LGESS患者，FIGO臨床分期顯著高于LGESS患者；提示HGESS的惡性程度更高，病變生長更迅速，向肌層浸潤和遠處轉移更多。

ESS多發生于42～58歲的女性[7]。本研究中，ESS患者的年齡為22～70歲，中位年齡為52.5(36.0, 61.5)歲。ESS的臨床表現無特異性，本研究中的患者主要表現為絕經后陰道出血、陰道不規則出血且月經量多、腹痛腹脹、陰道分泌物增多且異常流液；體格檢查多見子宮增大或盆腹腔內包塊，少數可見宮頸口贅生物或爛魚肉樣脫出物。上述表現與Wu等[8]的報道基本一致。

由于ESS缺乏特征性的超聲圖像和特異性的生化指標，尚無有效的診斷方法，臨床中多被誤診為子宮肌瘤行手術，術中或術后病理學檢查診斷為ESS。H-E染色顯示，在近一半的HGESS患者中除了高級別圓細胞成分外，還可見到有絲分裂象不活躍、形態溫和，伴有纖維樣或纖維黏液樣改變的低級別梭形細胞成分；HGESS有低級別卵圓形或梭形核時，CD10、雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)通常為陽性，而細胞周期素D1(cyclin D1)為陰性或局灶陽性；HGESS有高級別的圓形核時，CD10、ER、PR則為陰性，cyclin D1為陽性的比例>70%[9]。

有研究[10]結果顯示，子宮肉瘤的術前診斷率僅為35%左右，臨床誤診率高，易被誤診為子宮肌瘤、子宮內膜息肉或宮腔積液。本研究中，術前超聲檢查誤診為子宮肌瘤4例、子宮肌瘤變性5例；術前超聲檢查診斷為宮腔內占位(惡性病變可能)6例，其中有2例初期檢查誤診為宮腔內積液，復查后診斷為宮腔內占位；宮體占位8例；宮頸管內占位1例。所有患者均經術后病理診斷為ESS。

ESS患者術前診斷性刮宮的陽性率約為80%，但ESS息肉樣病變的基底部較寬，術前診斷性刮宮具有局限性，行宮腔鏡下活組織檢查的意義更大。因此，對于陰道不規則出血、宮頸口贅生物脫出或超聲檢查發現宮腔內占位的患者，行診斷性刮宮、宮腔鏡下活組織檢查、宮頸外口贅生物切除后，病理學檢查可顯著提高ESS的術前診斷率[11]。本研究中，有3例患者術前行診斷性刮宮，4例行宮腔鏡下活組織檢查，3例行宮頸外口贅生物切除，均于術后病理診斷為ESS。

Kim等[12]認為，根據超聲圖像可將ESS病灶分為宮腔型、宮壁型和宮腔宮壁型。宮腔型ESS多見于臨床分期較早的患者，病變大多局限于宮腔內，不累及或累及部分周邊肌層；臨床表現多為陰道不規則出血和異常流液；超聲圖像顯示，子宮增大，宮腔內見邊界欠清的不均質低回聲，當宮腔內病變合并液化壞死或出血時，可見宮腔內有延伸至宮頸管的不均質低回聲，彩色多普勒檢查有助于鑒別ESS與單純宮腔積液。對本研究中誤診患者的超聲圖像進行總結：調整彩色多普勒的取樣框、彩色增益，完整檢查低回聲區域，可有效鑒別實性病變與單純宮腔積液；觀察宮腔內病變與周圍肌層的分界可了解病變有無向肌層浸潤的趨勢，若診斷為宮腔內占位，且有向周圍肌層浸潤的傾向，需進一步行診斷性刮宮、宮頸外口贅生物的活組織檢查以明確病理診斷。宮腔宮壁型ESS的宮腔內病變向肌層進一步浸潤性生長時，其超聲圖像表現為宮腔宮壁型改變，即正常子宮內膜無法顯示，宮腔內可見低回聲病變向子宮肌層內浸潤和延伸，超聲圖像可見子宮內實性不均質低回聲，部分回聲較強，病變內分層和分葉；病變的形態極不規則、邊緣高低不平，呈蟹足狀浸潤子宮肌層，彩色多普勒提示病變周邊及其內部見豐富樹枝狀血流信號；該類型病變需與子宮肌瘤相鑒別，子宮肌瘤的形態通常較規整，內部回聲呈螺旋旋渦狀，周邊有較明顯的包膜與正常肌層分界。宮壁型ESS多見于FIGO臨床分期Ⅲ和Ⅳ期，當病變在子宮肌層內進一步浸潤性生長累及大部分宮體或全部宮體時，因病變體積大往往需要行經陰道聯合腹部超聲才可以完成檢查，超聲圖像表現為子宮體正常的形態和回聲消失，正常宮腔內膜線無法顯示；子宮體內單發或多發的不均質低回聲，多發病變往往相互融合，分界不清，發展浸潤至整個肌層，常伴有壞死、出血；病變進一步突破子宮漿膜層向外浸潤時可見，與宮頸相連的分界不清的低回聲占位向盆腔內突起；彩色多普勒檢查提示團塊實性部分血供豐富，呈樹枝狀分布；當病變進展迅速，局部出血、壞死區域無法顯示血流信號，該類型病變需與盆腔惡性包塊、子宮肌瘤變性相鑒別，必要時行MRI等進一步檢查。

ESS可表現為浸潤性子宮內膜腫塊，伴有廣泛子宮肌層浸潤。腫瘤多為實性、囊實性，可伴有囊性改變。當超聲檢查見宮體占位回聲紊亂，應考慮子宮肌瘤變性或ESS的可能；再結合團塊的回聲是否均勻，邊界是否清晰和內部血流特征，必要時可行MRI檢查[13]，以明確診斷。

影響ESS預后的主要因素為腫瘤的組織類型、臨床分期、宮旁血管淋巴管受侵、核分裂象、月經狀態、ER狀態、治療方式等[14]。

本研究結果顯示，HGESS組患者的平均生存時間顯著短于LGESS組患者；提示HGESS的惡性程度高，術后易發生轉移和復發，其預后明顯較LGESS差。LGESS組中有1例患者因術前診斷為子宮肌瘤，行腹腔鏡下子宮肌瘤挖除術聯合螺旋器旋切肌瘤組織，導致術后盆腹腔內大量播散肉瘤病灶，最終發生腫瘤多臟器轉移和腸梗阻，于術后37個月死亡。由此可見，腹腔鏡下子宮肌瘤挖除術聯合螺旋器旋切肌瘤組織可造成預期外子宮惡性病變的擴散，導致患者術后預后不良[15]。對于術前診斷為子宮肌瘤的患者，若術中見病變質地較軟，與周圍肌層分界欠清，或病變呈爛魚肉樣改變或脂肪樣改變，應行術中冰凍病理學檢查，以明確診斷，選擇最佳的手術方式從而避免二次手術。

本研究結果顯示，FIGO臨床分期Ⅲ和Ⅳ期患者的術后生存時間顯著短于FIGO臨床分期Ⅰ和Ⅱ期患者；提示ESS的FIGO臨床分期越高，患者術后生存時間越短[16]。

本研究結果顯示，病變最大徑>80 mm患者的術后生存時間顯著短于病變最大徑≤80 mm患者；提示病變越大，患者術后生存時間越短，預后越差。

綜上所述，ESS的病理分級和FIGO臨床分期越高、病變最大徑越大，患者術后的生存時間越短。ESS的臨床癥狀不典型，無特異性腫瘤標志物，超聲圖像缺乏特異性；ESS復發、轉移發生早，臨床工作者應重視其早期診斷和治療。術前超聲檢查仔細，聯合運用彩色超聲多普勒可提高病變的篩查率，發現宮體巨大不均質回聲占位時應考慮子宮體惡性病變的可能，必要時進一步行MRI檢查，發現宮腔內和宮頸管內占位時應及時行診斷性刮宮和宮腔鏡檢查明確病理診斷；術中發現瘤體質軟、變性壞死時，應及時行術中冰凍病理學檢查。通過上述方式，盡早明確診斷，選擇最佳的手術方式，提高患者的生存率。