早期夾脊穴注射丹參注射液預防帶狀皰疹后遺痛的療效分析

王海濱 沈 亮 李浪平 陸志俊 陳 蕾

帶狀皰疹后遺痛(PHN)是帶狀皰疹(HZ)最常見也是最難治的并發癥，常表現為原發皰疹皮損區出現的自發痛、輕觸痛和痛覺過敏[1]，持續時間短則幾個月，長則十幾年，甚至有病程長達終身的患者[2-3]。人群中HZ發病率為0.14%～0.48%，約80%的患者伴有疼痛，其中有20%～50%的患者發展為PHN[4]。近年來國內外學者對PHN的治療進行研究，但迄今為止，尚無治愈PHN的有效方法[5-6]，只能緩解疼痛或縮短疼痛持續時間。因此，如何有效預防PHN的發生是臨床治療的一個重要目標。研究[7]結果表明，早期干預對降低PHN的發病率至關重要，但至今尚無有效的方法。本研究通過隨機雙盲對照試驗來評價早期夾脊穴注射丹參注射液對HZ急性期疼痛的療效，并觀察其對PHN發生率的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究經上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院盧灣分院科研倫理委員會審批并獲批準(倫理批準號：LWEC201608)，所有患者入組前均簽署書面知情同意書。選擇2015年7月—2016年12月在上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院盧灣分院疼痛門診就診的急性HZ患者。納入標準：①年齡>50歲；②病變位于軀干和四肢；③有明確的發病時間且病程<1個月；④除抗病毒藥物外,未接受過其他治療；⑤皮損區無其他感染。排除標準:①頭面部皰疹；②合并嚴重心、肺、腎功能不全；③合并出凝血功能障礙；④合并智力缺陷配合欠佳；⑤哺乳、妊娠或正準備妊娠的婦女。按就診順序編號，隨機將患者分為兩組，每組52例。

1.2 治療方法 分別在治療組和對照組的皰疹皮損與疼痛相應的夾脊穴位注射丹參注射液或0.9%氯化鈉溶液。選取患側與皮損部位相對應的夾脊穴，即后正中線棘突旁開0.5寸，用7號穿刺針垂直刺入皮膚，直至針尖抵達椎板，當患者覺酸脹感時注入藥物。將4 mL丹參注射液(正大青春寶藥業有限公司， 國藥準字Z33020177)用0.9%氯化鈉溶液稀釋至20 mL。每點注射1～3 mL，總量不超過20 mL。每7 d治療1次，共3次。所有患者均口服鹽酸伐昔洛韋片250 mg，2次/d，持續7 d。口服加巴噴丁第1天300 mg，逐日遞增30 mg，至第3天增至900 mg，根據患者病情需要可逐漸增量至1 800 mg/d，分3次服用，當疼痛VAS評分≤3時，藥物開始減量；加巴噴丁每天減少300 mg直至下一次隨訪；必要時給予口服曲馬多緩釋片50～100 mg，每12 h 1次。

1.3 療效評定標準

1.3.1 疼痛VAS評分 兩組患者分別于治療前和治療后1周、3周、6周、3個月、6個月按疼痛VAS評分對自身疼痛程度進行評價。疼痛VAS評分0～10分，無痛為0分，1～3分為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，7～10分為重度疼痛。

1.3.2 PHN發生率 采用DN4問卷(Douleur Neuropathique 4questions)[8-9]評估治療后3個月患者是否存在神經病理性疼痛。

1.3.3 口服藥物情況 記錄治療后1周、3周、6周、3個月和6個月時每周口服藥物總量，一旦患者疼痛降低至輕度(即疼痛VAS評分≤3)，口服加巴噴丁的劑量則減少300 mg/d。

1.3.4 治療前后外周血中β-內啡肽水平 檢測患者治療前和治療后3個月外周血中β-內啡肽水平。

2 結 果

2.1 兩組患者一般資料比較 104例患者在治療開始后的6個月內隨訪，共6例患者失訪(治療組和對照組各3例)，最終入選98例患者。兩組間患者的性別構成、年齡、病程、治療前疼痛VAS評分、皰疹位置的差異均無統計學意義(P值均>0.05)。見表1、2。

表1 兩組患者一般資料比較 (N=49)

表2 兩組患者皰疹位置比較 [N=49，n(%)]

2.2 兩組患者治療后各時間點疼痛VAS評分比較 兩組患者在治療后各時間點疼痛VAS評分均顯著低于同組治療前(P值均<0.01)。治療組在治療后各時間點疼痛VAS均顯著低于對照組同時間點(P值均<0.01)。見表3。

2.3 兩組患者間PHN發病率的比較 治療后3個月，治療組有3例發生PHN，發生率為6.12%(3/49)；對照組有10例發生PHN，發生率為20.41%(10/49)。治療組的PHN發生率顯著低于對照組(P<0.05)。治療后6個月，治療組患者PHN例數減少為1例，發生率至為2.04%(1/49)；對照組PHN例數減少為7例，發生率為14.29%(7/49)。治療組患者的PHN發生率顯著低于對照組(P<0.05)。

表3 兩組患者治療前后各時間點疼痛VAS評分的比較 分)

與同組治療前比較：①P<0.01；與對照組同時間點比較：②P<0.01

2.4 兩組患者每周口服藥物總量的比較 治療組從治療后3周起各時間點每周口服加巴噴丁的劑量均顯著低于對照組同時間點(P值均<0.01)。見表4。治療組從治療后1周起各時間點每周口服的曲馬多緩釋片劑量均顯著低于對照組(P值均<0.01)。見表5。

表4 兩組患者每周口服加巴噴丁的劑量比較 周)

與對照組比較:①P<0.01

表5 兩組患者每周口服奇曼丁緩釋片的劑量比較 周)

與對照組比較:①P<0.01

2.5 兩組患者治療前后外周血中β-內啡肽水平比較 兩組患者在治療后3個月的血漿β-內啡肽水平均較治療前顯著升高(P值均<0.01)，其中治療組從(31.76±5.83) ng/L升高到(49.25±9.22) ng/L，對照組從(32.25±4.77) ng/L升高到(41.62±9.18) ng/L；治療組與對照組相比，升高的程度更大且差異有統計學意義(P<0.01)。

3 討 論

PHN是指帶狀皰疹皮損完全消退后3個月，皮損局部遺留遷延不愈的神經痛，表現為持續性自發痛、間斷性銳痛或射擊樣疼痛，以及痛覺過敏[1]。降低PHN發病率是治療帶狀皰疹的主要目標之一[10]。盡管既往研究[10-11]建議，應對急性HZ進行早期干預，但如何防止其進展為PHN仍存在爭議。系統評價顯示，口服抗病毒藥物并不能降低PHN發病率[11]。雖然口服加巴噴丁對治療急性帶狀皰疹，以及預防PHN有一定功效[12]，但較多患者在臨床治療過程中由于不能耐受不良反應而無法持續接受治療[13]。一項研究[14]共納入了2 039例受試者，綜合分析結果顯示，加巴噴丁能減輕HZ相關性疼痛，改善患者睡眠質量，但也存在一定的并發癥，如嗜睡、外周水腫、共濟失調或步態障礙和腹瀉。另一項關于不同劑量的加巴噴丁治療帶狀皰疹的meta分析結果顯示，增加加巴噴丁的劑量并不能提高療效，但卻無可避免地增加了不良事件發生的風險，不同劑量加巴噴丁制劑的有效性和安全性仍待確定[13]。

中醫認為，HZ發病主要是由于皰疹期感染的余毒未清，或皰疹期過后，氣滯血瘀不化，脈絡不通，不通則痛；或素體虧虛、久病體虛導致經絡失養，以致經絡攣急，氣血凝滯，不榮則痛而成。故本病病機核心為“淤血阻絡”，治宜活血祛淤，通絡止痛[15]。中醫穴位注射是以消除風熱，清熱利濕，通過調節氣血運動為基礎[16]。夾脊穴垂直穿刺已被證實對HZ急性期疼痛具有緩解作用[17]，其潛在的機制可能是釋放內源性阿片肽，抑制炎性因子分泌，增加屏障功能。既往研究[18-19]還發現，電針刺激夾脊穴能縮短急性HZ患者皰疹愈合時間，緩解疼痛，認為針刺夾脊穴能通過調整人體免疫功能和鎮痛作用而治療HZ。丹參始載于《神農本草經》，是我國傳統醫學中應用最早且最廣泛的藥物之一，具有擴血管，改善微循環，改善脂質代謝過程，以及活血化瘀、安神寧心、消痛之功效。研究[20]發現，丹參的主要成分丹參酮ⅡA和丹酚酸B可抑制血管收縮劑內皮素-1的產生，并減少體外血管黏附分子的表達，對軀體性和內臟性疼痛均有明顯改善作用。在一項隨機、雙盲對照動物實驗[21]中，發現丹參酮ⅡA可以抑制炎性因子(IL-1β、TNF-α和IL-6)的表達，從而減輕癌癥引起的持續性疼痛和爆發性疼痛，認為是緩解疼痛的潛在和有效藥物。由于急性HZ中細胞因子水平升高被認為是誘發PHN的原因，可能可以解釋為什么丹參對這些細胞因子的早期抑制會阻止PHN的發展。選擇在夾脊穴注射丹參注射液，既可起到該穴位的治療作用，又可直接將丹參注射液注射到受損神經周圍，充分發揮丹參的藥理作用。

β-內啡肽是一種作用較強的阿片激動劑，對疼痛通路有負反饋調節作用，可抑制感覺傳導遞質——P物質的釋放。β-內啡肽活性低下，可使P物質釋放增加，疼痛進一步加重，形成一個疼痛正反饋回路。既往研究[22]結果表明，電針刺激夾脊穴可提高血漿β-內啡肽水平，中斷此疼痛回路，從而達到鎮痛效果。另有動物實驗研究[23]顯示，電針刺激不僅可使下丘腦β-內啡肽水平明顯增高，還能顯著提高脊髓β-內啡肽水平。本研究結果顯示，治療后3個月患者血漿β-內啡肽水平較治療前明顯升高。

本研究結果顯示，在HZ發作1周內，患者每7 d接受1次夾脊穴丹參注射液注射治療，共治療3次，能有效降低HZ急性期疼痛程度，縮短疼痛持續時間。此外，在治療后3和6個月，PHN發生率明顯降低，整個研究期間服用的加巴噴丁和曲馬多的劑量明顯減少，治療后3個月患者血漿β-內啡肽水平較治療前明顯升高，且治療組血漿β-內啡肽水平升高更為顯著。

另外，本研究結果顯示，在治療后第3、6個月時治療組PHN發生率顯著低于對照組同時間點，表明夾脊穴注射丹參對PHN發生率有影響，較單純穴位注射0.9%氯化鈉溶液效果更佳。另外，兩組患者治療后血漿β-內啡肽水平都有所升高，但治療組顯著高于對照組。由于急性HZ中細胞因子水平的升高被認為是誘發PHN的原因，這可能可以解釋為什么丹參對這些細胞因子的早期抑制會阻止PHN的發展。此外，PHN的危險因素與急性HZ發作時急性疼痛嚴重程度呈正相關，故有效緩解疼痛是阻止PHN發生的重要因素。夾脊穴注射丹參注射液還可升高血漿β-內啡肽水平，可能是夾脊穴注射丹參注射液鎮痛的機制之一。

因此，對皰疹相應神經節段分布區域的夾脊穴進行穴位注射，可能一方面阻滯神經中的痛覺纖維傳導，同時還能提高機體痛閾，增強機體對疼痛的耐受；另一方面刺激夾脊穴引起的針感傳導反應，通過神經、體液調節作用，可影響交感神經末梢釋放化學介質；并能通過增加血漿β-內啡肽的含量來改善疼痛。

綜上所述，早期行夾脊穴注射丹參注射液并聯合使用加巴噴丁和抗病毒藥，治療HZ急性疼痛，可縮短病程，降低PHN發生率，改善患者生活質量，是一種安全有效的治療方法。