依西美坦治療Luminal A型乳腺癌高齡患者的臨床療效

郭晨明，耿貝貝，賈爾肯阿依·阿不都拉依，迪麗米娜·伊拉木，郭麗英

(新疆醫科大學第一附屬醫院乳腺外科，烏魯木齊 830054)

當前，乳腺癌已成為危害女性生命健康的常見惡性腫瘤之一，針對該病的防治作為臨床重要的研究課題得到眾多學者的關注。對于Luminal A型乳腺癌高齡患者，年邁、體弱，往往伴隨著不同程度的基礎性疾病，如心腦血管疾病、糖尿病等，難以耐受化療和手術治療。對于高齡乳腺癌患者治療最重要的目的是選擇全身反應小，損傷輕的方案。Luminal A型乳腺癌的侵襲性較低，分化性較好，疾病進展緩解，且對內分泌治療敏感[1]。此外，乳腺癌作為激素依賴性腫瘤這一觀點得到國內外研究學者的認可，其生長、發育和細胞的增殖均受到孕激素和雌激素的影響，這為內分泌治療乳腺癌提供了理論支持，內分泌治療能抑制腫瘤細胞的生長，進而達到殺死腫瘤細胞的目的，尤其對于治療Luminal A型乳腺癌的療效可能更顯著。同時，有研究指出，Luminal A型乳腺癌為惰性乳腺癌，對化療敏感性差于內分泌治療，以化療作為首選治療方法存在過度治療的嫌疑[2]。另有研究報道，對于Luminal A型乳腺癌患者不宜進行積極化療，在內分泌治療的基礎上進行化療使患者獲益較少[3]。Luminal A型乳腺癌高齡患者的治療原則為提高生活質量，延長壽命，減輕痛苦，而內分泌治療這一安全、有效的治療方法得到臨床學者的重視[3-4]。本研究旨在分析Luminal A型乳腺癌高齡患者的內分泌治療效果。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2013年5月至2016年5月新疆醫科大學第一附屬醫院收治的73例Luminal A型乳腺癌高齡患者為研究對象。納入標準：所有患者均經粗空芯針穿刺活檢病理確診，免疫組織化學法檢測雌激素受體、孕激素受體為陽性。排除標準：導管、小葉原位癌，雙側乳腺癌和第二原發癌患者。上述患者根據治療方法不同分為對照組和觀察組。對照組35例，年齡77～86歲，平均(82±5)歲；病理類型：浸潤性導管癌23例、浸潤性小葉癌12例；乳腺癌TNM分期：ⅢA期19例、ⅢB期14例；位置：左側18例、右側17例；合并高血壓18例、糖尿病15例、冠心病8例、慢性支氣管炎3例。觀察組38例，年齡78～85歲，平均(81±10)歲；病理類型：浸潤性導管癌24例、浸潤性小葉癌14例；乳腺癌TNM分期：ⅢA期23例、ⅢB期15例；合并高血壓20例、糖尿病16例、冠心病10例、慢性支氣管炎5例；位置：左側19例、右側19例。兩組患者年齡、病理類型等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 對照組采用卡培他濱單藥化療治療，方案為口服卡培他濱(上海羅氏制藥有限公司生產，規格0.5 g×12 s，批號：1512063)，每次1 g/m2，每日2次，連用 2周，休息1周，3周為1個周期，持續治療6個周期。對照組常規化療方案為靜脈注射環磷酰胺、表阿霉素、5-氟尿嘧啶，靜脈注射環磷酰胺(上海羅氏制藥有限公司生產，規格0.2 g，批號：1512063),每次500 mg/m2，每日1次；靜脈注射表阿霉素(輝瑞制藥有限公司生產，規格5 mL:10 mg，批號:1508452)，每次75 g/m2，每日1次；靜脈注射5-氟尿嘧啶(南通精華制藥股份有限公司生產，規格10 mL:0.25 g，批號:1502625)，每次500 mg/m2，每日1次；治療21 d為1個療程，持續治療5～7個療程。

觀察組采取內分泌治療，方案為口服依西美坦(齊魯制藥有限公司生產，規格25 mg×14 s，批號：14126854)，每次25 mg，每日1次，持續治療8～24個月；在治療期間，注意預防骨質疏松發生，適當補充鈣劑、維生素D，必要時采取雙膦酸鹽治療。

1.3觀察指標和療效判斷標準 比較兩組患者治療8周后的臨床療效、治療期間不良反應發生情況及隨訪結果，在患者治療期間，每隔1～2個月返院復診，進行隨訪22個月。主要終點為無進展生存期，定義為從入組到疾病進展或死亡；次要終點為客觀緩解率、疾病控制率及安全性。采用超聲檢查測量治療前后的腫瘤大小，根據中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范(2017版)[5]，評估兩組患者的近期療效，其中完全緩解：超聲檢查腫瘤完全消失；部分緩解：超聲檢查腫瘤體積縮小超過50%；病情穩定：超聲檢查腫瘤體積縮小不超過50%或增大不超過25%；疾病進展：超聲檢查腫瘤體積增大超過25%或出現新的腫瘤病灶。總有效率=(完全緩解+部分緩解)/總例數×100%。

1.4統計學方法 采用SPSS 12.0統計軟件進行數據處理，計數資料比較采用χ2檢驗，生存分析采用Kaplan-Meier法，生存期組間比較采用Log-Rank法，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1兩組患者近期療效比較 觀察組總有效率為65.79%(25/38)，對照組為74.29%(26/35)，兩組總有效率和臨床療效比較差異無統計學意義(χ2=0.625，P=0.429；Z=1.603,P=0.135)，見表1。

表1 兩組Luminal A型乳腺癌高齡患者近期療效比較 (例)

對照組：采取卡培他濱單藥化療治療；觀察組：采取口服依西美坦治療

2.2兩組患者不良反應發生情況比較 觀察組未出現嚴重不良反應，沒有因不耐受而停止治療的病例，不良反應均較輕微，6例患者出現面部潮紅、惡心、骨關節痛，均為Ⅰ級；其中2例患者骨關節痛加重，經對癥治療后，癥狀緩解。對照組惡心嘔吐發生率為42.86%(15/35)，白細胞及血小板減少率為34.29%(12/35)，貧血發生率為11.43%(4/35)。

2.3隨訪及無進展生存 中位隨訪時間8.7個月(1～22個月)，研究組中位治療時間6.4個月，對照組為3.6個月。兩組患者進展后根據耐受情況接受后續內分泌治療或化療。研究組中位無進展生存期為6.4個月(95%CI3.87～9.13)， 對照組為3.2個月(95%CI2.35～3.62)，差異有統計學意義(χ2=4.080，P=0.039)。見圖1。

圖1 兩組Luminal A型乳腺癌高齡患者無進展生存期曲線比較

3 討 論

Luminal A型乳腺癌患者免疫組織化學法檢測雌激素受體、孕激素受體為陽性，作為激素依賴性腫瘤，雌激素、孕激素可影響腫瘤的生長、發育和癌細胞增殖。內分泌治療對于抑制癌細胞增殖，殺死癌細胞具有重要作用。國內外研究一致認為，Luminal A型乳腺癌的病情進展緩解，癌細胞分化程度較高，增殖水平較低[6-7]。基于上述觀點，Luminal A型乳腺癌高齡患者乳腺癌侵襲性較低，腫瘤生長緩解，分化較好。亦有研究指出，Luminal A型乳腺癌作為惰性乳腺癌，對內分泌治療敏感性強于化療[8]。選擇內分泌治療Luminal A型乳腺癌高齡患者，不需化療，對于避免過度治療具有重要作用。國外學者認為，Luminal A型乳腺癌高齡患者不宜積極采取化療，應嘗試內分泌治療，在此基礎上結合化療，并不能顯著獲益[9]。另一方面，Luminal A型乳腺癌高齡患者就診時意識較為薄弱，往往合并其他基礎性疾病，導致不能耐受化療和手術，對于此類患者，以提高生活質量、延長壽命、減輕痛苦為治療原則。因此，內分泌治療Luminal A型乳腺癌高齡患者具有臨床可行性。

近年來，在臨床研究中，較少將乳腺癌高齡患者納入研究對象，一般不超過75歲。因此，目前的乳腺癌治療指南并不能完全適用于乳腺癌高齡患者的診治。同時，乳腺癌的內分泌治療時間較長，對于不可手術或化療的Luminal A型乳腺癌高齡患者，內分泌治療時間并達成共識，而國內外關于此問題的報道也較少。由于內分泌治療乳腺癌期間可使腫瘤中心瘢痕化，但隨著內分泌治療時間延長，在進一步減小腫瘤體積的情況下，容易出現耐藥，影響下一步治療。亦有研究表明，芳香化酶抑制劑與雌激素受體拮抗劑沒有交叉耐藥，若芳香化酶抑制劑治療期間出現耐藥，可選用雌激素受體拮抗劑治療[10]。本研究中，觀察組患者采取內分泌治療，不良反應發生較少，且較為輕微，有利于促進患者順利接受內分泌治療。

Luminal A型乳腺癌高齡患者因已絕經，體內雌激素主要由雄激素在芳香化酶的作用下轉化而成，而芳香化酶抑制劑對于降低雌激素水平具有重要作用。依西美坦作為第三代選擇性的芳香化酶抑制劑，特異性強，可強效抑制芳香化酶活性，使Luminal A型乳腺癌高齡患者的雌激素水平降低，達到抑制腫瘤生長的目的[11-13]。目前多項大型臨床試驗研究均一致顯示，第三代芳香化酶抑制劑治療Luminal A型乳腺癌高齡患者的整體療效優于雌激素受體拮抗劑，前者在抑制乳腺癌復發、轉移方面較后者更具有優勢[14-16]。鑒于芳香化酶抑制劑可分為甾體類不可逆失活劑(依西美坦)和非甾體類可逆性抑制劑(阿那曲唑)，而目前尚未有證據表明哪一類芳香化酶抑制劑的效果更好。但有資料顯示，相比他類型的芳香化酶抑制劑，依西美坦作為唯一可促進骨生長的芳香化酶抑制劑，不增加骨質流失，不導致骨密度正常發展為骨質疏松[17-19]。亦有研究指出，依西美坦可同時提高Luminal A型乳腺癌高齡患者的骨吸收和骨生成標志物表達水平，可能與依西美坦可發揮較弱的似雄激素作用有關[20-21]。本研究觀察組38例Luminal A型乳腺癌高齡患者，考慮到骨安全性問題，均采取依西美坦治療，在治療期間，注意預防骨質疏松發生，適當補充鈣劑、維生素D，必要時采取雙膦酸鹽治療，療效較佳。本研究結果顯示，兩組臨床療效比較差異無統計學意義(P>0.05)，且觀察組不良反應較少，程度較輕，隨訪效果良好，均較對照組具有明顯優勢，證實內分泌治療Luminal A型乳腺癌高齡患者是安全、有效的，是一種很好的治療選擇。但需要注意的是，長時間內分泌治療惡性腫瘤可能會出現耐藥情況，降低對病情的控制效果。同時，本研究的病例數較少，治療時間及隨訪觀察時間均較短，有待進一步深入研究內分泌治療對Luminal A型乳腺癌高齡患者的治療效果。

綜上所述，內分泌治療Luminal A型乳腺癌高齡患者的效果與化療治療相當，但前者的安全性更高，不良反應輕微，預后良好，可作為高齡、不能耐受化療或手術治療患者的很好治療方案。