TPL2激酶與炎癥性腸病發病的關系

趙翠娟，陳 強

(內蒙古包鋼醫院 a.消化內科，b.燒傷外科,內蒙古 包頭 014010)

TPL2(tumor progression locus 2)激酶，也稱為COT(cancer Osaka thyroid)激酶或促分裂原活化的蛋白激酶激酶激酶8，它是一個絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，屬于促分裂原活化的蛋白激酶家族。最初在甲狀腺癌細胞中，TPL2激酶被描述為一種致癌基因，后續大量研究發現其參與了許多腫瘤的發病過程，如肺癌[1]、漿液性卵巢癌[2]、皮膚癌[3]等。同時，TPL2激酶在免疫細胞中作為一種主要炎性介質，既在固有免疫細胞中表達也在適應性免疫細胞中表達，可以調節輔助T細胞分化、炎性細胞因子的分泌，對機體的炎癥反應應答過程起重要作用[4]。在炎癥反應過程中，當巨噬細胞、樹突狀細胞等炎癥細胞受到細胞外刺激后，TPL2激酶主要依賴于激活細胞內絲裂原激活蛋白激酶(mitogen-activation protein kinase，MAPK)信號轉導途徑，促進多種炎性細胞因子的產生，如腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)α和白細胞介素(interleukin，IL)1β、γ干擾素及IL-10等，在細胞內炎癥信號轉導過程中起重要作用，從而在多種炎癥相關性疾病及感染過程中表達增加[5-6]。近年來，TPL2激酶成為一種新的潛在抗炎作用藥物研究的熱點，且針對其分子結構的變構抑制劑、小分子抑制劑的研究也顯示，抑制TPL2激酶活性可能能治療炎癥相關性疾病，如炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)[7]。現就TPL2激酶與IBD的發病關系予以綜述。

1 TPL2激酶概述

1.1結構與作用調控 TPL2激酶由N端、激酶結構域、C端三部分組成，其信使RNA可以編碼分子量為58 000和52 000的兩種蛋白，稱為p58和p52，兩者在功能上也存在差異。在靜息狀態下，TPL2激酶以一個穩定的三元復合體形式存在：TPL2的激酶結構域、C端分別與核因子κB1-p105的死亡結構域、進程抑制結構域相互作用，同時C端又與ABIN-2(A20-binding inhibitor of nuclear factor of kappa B-2)相互作用，形成穩定的復合體。其中，p105既可穩定胞質內TPL2激酶，又能與TPL2激酶結構域相互作用，阻止TPL2激酶與底物接觸，抑制其對底物的激活[8]。當細胞表面的Toll樣受體(Toll-like receptors,TLRs)、IL-1受體、TNF-α受體與細菌脂多糖、IL-1β、TNF-α等配體結合后，可導致核因子κB抑制劑激酶(inhibitor of nuclear factor kappa B kinase，IKK)激活，激活的IKK使p105被磷酸化，引起其發生泛素化降解，使TPL2激酶從TPL2、p105及ABIN-2復合體中脫離[7]；且TPL2激酶在多重位點被磷酸化，其中蘇氨酸290和絲氨酸400是兩個完整的催化活性位點所必需[9]。

1.2在炎癥反應中的作用 機體炎癥反應伴隨大量的中性粒細胞、單核細胞和巨噬細胞浸潤，它們通過產生超氧化物自由基、蛋白酶、細胞因子或趨化因子導致組織損傷、血管通透性增加。炎癥反應涉及各種受體(TLRs、TNF受體、IL-1受體)，它們將細胞外危險或損傷信號傳遞給細胞內核因子κB、MAPK信號轉導途徑，再通過轉錄和轉錄后調節機制調節炎性細胞因子和趨化因子的產生。MAPK是一類絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族，其主要成員包括c-Jun氨基端激酶、p38MAPK、胞外信號調節激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)1/2。在炎癥早期，誘導基因轉錄取決于核因子κB的轉錄程序，但信使RNA組件的直接激活和蛋白質翻譯取決于ERK1/2和p38MAPK的激活[10]。因此，MAPK信號通路在炎癥級聯反應中起重要作用。

目前，已知各種細胞表面炎癥受體(IL-1受體、TLRs、TNF受體、激素與G蛋白偶聯受體、CD40等)與相應配體結合后，可導致MAPK信號轉導通路激活，促使炎性因子表達[9]。研究表明，在炎性細胞中TPL2激酶通過TLRs、TNF受體活化MAPK激酶家族的MAPK激酶3和MAPK激酶6，進而活化p38α和p38δ參與炎癥反應[11]。TPL2激酶通過上述多條下游信號轉導途徑，誘導炎癥細胞表達多種促炎性細胞因子，如IL-1β、TNF-α等[12]。這些促炎性細胞因子是多效應蛋白，它們通過進一步調節炎癥組織的細胞死亡、改變血管內皮通透性、趨化炎癥細胞到炎癥組織，促使炎癥級聯放大，因此靶向性地調控炎癥級聯反應中相關組分的功能，也是臨床治療各種炎癥相關疾病的重要策略。

2 IBD發病的相關機制

3 TPL2激酶在IBD發病中的相關研究

3.1基因學研究 2012年，Jostins等[26]首次報道了促分裂原活化的蛋白激酶激酶激酶8基因多態性與IBD發病有關；IBD全基因組關聯研究顯示，在TPL2區激酶域存在與IBD發病相關的rs1042058基因多態性。已知TPL2激酶與核因子κB1-p105結合時處于非活化狀態，而全基因組關聯研究顯示，核因子κB1-p105的基因也與IBD發病有關，且核因子κB1-p105與TPL2激酶相互作用，調節TPL2激酶活化和功能，進一步證實這一途徑與IBD的發病相關。另外，在擁有rs1042058基因多態性風險的個體及克羅恩病患者的巨噬細胞中，TPL2激酶的表達均明顯增加，rs1042058基因多態性風險個體的巨噬細胞中模式識別受體通過蛋白激酶C和IKKα、IKKβ、IKKγ信號通路介導的細胞因子分泌顯著增加，且TPL2激酶可以被核苷酸結合寡聚化結構域2活化；反過來，TPL2激酶可以顯著增加核苷酸結合寡聚化結構域2-誘導的ERK、c-Jun氨基端激酶和核因子κB信號通路活化，誘導早期IL-1β的產生和促進IL-18的分泌[27]。

4 小 結

隨著學者對TPL2激酶結構及生理功能研究的不斷深入，一些體內外實驗及基因研究表明，TPL2激酶參與了機體的炎癥反應過程，并與IBD發病具有一定的相關性[26-31]。且關于TPL2激酶小分子抑制劑的實驗研究也正在進行中，預示抑制機體TPL2激酶活性可能成為治療IBD的新潛在靶點。但鑒于TPL2激酶信號通路的復雜性及其與胞內其他信號轉導途徑之間存在的交叉聯系，以及IBD本身發病機制的不確定性[32]，導致TPL2激酶在IBD發病中的作用機制研究存在一定差異。因此，未來需要更多動物模型及臨床標本實驗研究進一步證實TPL2激酶與IBD發病的相關性。