血清總膽紅素水平與老年慢性心力衰竭患者早期腎功能損害的相關性研究

潘永康 程震鋒 張川

慢性心力衰竭（CHF）是多種心血管疾病發展的終末階段，是引起心血管病患者死亡的主要原因之一，隨著我國老齡化速度的加快，其患病率近些年呈大幅增加[1]。CHF不僅表現為心泵功能降低，還常引起多種多種臟器功能異常或靶器官損害，其中以早期腎功能損害較為常見。有研究顯示，腎臟對缺血缺氧、血流動力學異常極為敏感，是CHF患者發病早期最常累及的臟器，隨著病程的進展約有42.1%的患者可伴有不同程度的腎功能不全[2]。另一項研究顯示，CHF患者常出現估算腎小球濾過率（eGFR）降低，提示腎臟功能出現減低[3]。總膽紅素（TBIL）是新近發現的一種氧化應激和炎性反應標志物，與糖尿病及其并發癥、高血壓、冠心病的發生發展及預后密切相關[4-5]。但TBIL與CHF患者早期腎功能損害的相關性的研究則鮮有報道。本研究通過檢測老年CHF患者血清TBIL水平，探討其與早期腎功能損害發生的相關性，為臨床評估病情提供參考。

1 對象和方法

1.1 對象 選取湖州市中心醫院2015年5月至2017年12月收治的老年CHF患者192例為研究對象，其中男105例，女87例，年齡60～82（66.42±6.20）歲。基礎疾病中冠心病61例、高血壓心臟病66例、擴張性心肌病29例、心臟瓣膜疾病21例、其他15例。納入標準：（1）年齡≥60歲，診斷符合歐洲心臟病學會（ESC）制定的急慢性心力衰竭診斷與治療指南[6]。（2）紐約心臟病協會（NYHA）心功能分級Ⅱ～Ⅳ級；N末端腦鈉肽原（NT-proBNP）＞400ng/L；超聲心動圖檢查提示左心室射血分數（LVEF）≤50%。排除標準：肝膽系統疾病（病毒性肝炎、藥物性肝病、膽結石、膽囊炎等），嚴重的腎功能障礙或接受腎臟替代治療（RRT）者，嚴重感染性疾病，自身免疫系統疾病，造血系統疾病，惡性腫瘤，甲狀腺疾病，急性腦血管疾病，心房顫動。

1.2 方法

1.2.1 一般臨床資料收集 收集患者的性別、年齡、吸煙史、基礎疾病、收縮壓、舒張壓、NYHA心功能分級；入院后24h內采用美國GE公司的VIVID超聲診斷儀行超聲心動圖檢查，采用Simpson's法測量患者LVEF和左心室舒張末期內徑（LVEDd）；所有受試者均于入院后次日清晨抽取空腹靜脈血5ml，離心10min（3 000r/min）后取血清，采用電光學發光法檢測NT-proBNP；采用德國西門子公司的ADVIA 2400型全自動生化分析儀檢測空腹血糖（FPG）、尿酸（UA）、肌酐（Cr）、血尿素氮（BUN）、TBIL。患者均留取清晨尿標本，采用散射比濁法測定尿微量白蛋白（MAU）。依據腎臟病飲食改良（MDRD）簡化公式求得估算腎小球濾過率（eGFR）[7]。早期腎功能損害定義標準參考美國腎臟病基金會（NKF）制定的慢性腎臟病分期分類標準[8]：eGFR為60～＜90ml/（min·1.73m2） 為早期腎功能損害；eGFR≥90ml/（min·1.73m2）為腎功能正常。

1.2.2 分組方法 按照ROC曲線中TBIL預測早期腎損害發生的最佳診斷截點（本研究為24.95μmol/L），將所有患者分為高TBIL組43例（TBIL≥24.95μmol/L）和低TBIL組149例（TBIL＜24.95μmol/L）。

1.3 統計學處理 應用SPSS19.0統計軟件，符合正態分布的計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本的成組t檢驗；計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗；相關性分析采用Pearson相關；早期腎功能損害相關因素采用非條件二分類logistic回歸分析（逐步分析法）。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般臨床資料和實驗室檢查指標比較 見表1。

由表1可見，兩組年齡、性別、吸煙史、基礎疾病、舒張壓、UA、Cr、BUN比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。高TBIL組患者收縮壓、NYHA心功能分級、LVEDd、NT-proBNP、FPG、MAU 水平及早期腎功能損害發生率均高于低TBIL組；LVEF、eGFR水平均低于低TBIL組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。將兩組患者中發生早期腎功能損害的患者定為腎損害組（60例），其他患者為非腎損害組（132例）。

2.2 腎損害組和非腎損害組相關指標比較 見表2。

由表2可見，腎損害組血清TBIL水平、NT-proBNP、FPG、UA、MAU 水平均高于非腎損害組，LVEF低于非腎損害組，差異均有統計學意義（均P＜0.01）。

2.3 eGFR水平的相關性分析 見表3。

由表3可見，eGFR與TBIL、年齡、收縮壓、NY-HA 分級、NT-proBNP、FPG、UA、MAU 均呈負相關（均P＜0.05），與 LVEF呈正相關（P＜0.01）。

表1 兩組患者一般臨床資料和實驗室檢查指標比較

表2 腎損害組和非腎損害組相關指標比較

表3 eGFR水平的相關性分析

2.4 多因素logistic回歸方程分析 見表4。

表4 老年CHF患者發生早期腎功能損害的多因素logistic回歸分析

由表4可見，TBIL是老年CHF患者發生早期腎功能損害的獨立危險因素，此外，年齡、收縮壓、NT-proBNP、NYHA分級、UA亦是早期腎功能損害的獨立危險因素。

2.5 TBIL預測老年CHF患者早期腎功能損害的ROC曲線 見圖1。

由圖1可見，TBIL預測早期腎損害的AUC為0.829，靈敏度和特異度為85.20%、70.94%，最佳診斷截點為24.95μmol/L。

3 討論

腎臟是CHF患者最常見的靶器官損害之一，尤其在老年患者中腎功能損害的發生率最高。國內一項50 550例社區人群的大樣本調查研究顯示，MAU檢出率約為7%[9]。而在另一項關于蛋白尿與心力衰竭患者預后關系的回顧性研究中顯示，520例心力衰竭患者中蛋白尿檢出率約為57.7%，提示了早期腎功能損害在心力衰竭患者較為常見[10]。目前在評價腎功能損害的指標中，主要有常規的腎功能如Cr和BUN，但兩者對于反映早期腎損害的敏感度較低，具有滯后性，大多數僅在腎功能嚴重病變或失代償階段才出現明顯升高[7]。MAU、eGFR則是臨床評價腎功能損害的敏感性指標，尤其是后者是相關指南推薦的腎臟功能分級的標準，以eGFR為60～90ml/（min·1.73m2）作為評價早期腎功能損害的標準，此期腎臟仍處于“代償階段”，是“腎臟安全”的狀態[8，11]。

圖1 TBIL預測老年CHF患者早期腎功能損害的ROC曲線

TBIL是臨床常用的評價肝膽系統疾病發病和轉歸的肝功能指標，其在肝膽系統之外疾病的評估價值未能得到足夠的重視。但是近些年的研究顯示，TBIL參與了機體的氧化應激、炎癥過程，是一種新型的炎性和氧化應激指標，且參與了2型糖尿病、心血管疾病的發病，并且與預后密切相關。Bergmann等[12]研究顯示，在健康成年人中，TBIL即使在正常的生理范圍內升高，心血管疾病發病風險亦可明顯增加。Gong等[13]對77例不能手術的慢性血栓栓塞性肺動脈高壓患者的研究中顯示，為對抗機體氧化應激、血管內皮損傷效應，機體可代償性的激活血紅素氧化酶1/一氧化碳-膽紅素代謝途徑（HO-1/CO-膽紅素），引起TBIL水平升高，其水平越高表示機體應激水平越強，患者病死率越高。吳華芹等[14]對345例CHF患者進行隨訪研究顯示，TBIL與NT-proBNP呈負相關，與LVEF呈負相關，提示了TBIL升高與心功能惡化密切相關，且TBIL是心力衰竭死亡的獨立危險因素（HR=1.035，95%CI：1.009～1.061，P=0.007）， 通 過 ROC 曲 線 顯 示TBIL預測死亡的最佳截點為23.5μmol/L。

本研究結果顯示，高TBIL組NYHA分級、NT-proBNP、LVEDd高于低TBIL組；提示了隨著TBIL水平升高，心功能逐漸惡化。高TBIL組MAU、eGFR及早期腎損害發生率高于低TBIL組；且腎損害患者中TBIL水平高于非腎損害組；通過相關性分析亦證實了TBIL與eGFR呈負相關。這些結果提示了隨著TBIL水平升高，腎功能逐漸降低。未排除干擾因素的影響，本研究通過多因素logistic回歸方程矯正混雜因素后顯示，TBIL是老年CHF患者發生早期腎損害的獨立危險因素。通過繪制ROC曲線顯示其預測早期腎損害的最佳診斷截點為24.95μmol/L，AUC 為 0.829，＞0.700，表示具有良好的預測價值。

TBIL在CFH心功能惡化患者中升高且與早期腎功能損害的相關性機制可能為：（1）CHF患者體循環靜脈系統淤血，阻力增加，引起肝被動性的“肝淤血”，可引起TBIL升高[15]；其水平越高則表示體循環淤血和阻力越嚴重，腎臟作為一種對缺血缺氧敏感的重要臟器，亦能被受累之；（2）CHF患者心泵功能障礙，心輸出量減少，引起肝血流灌注降低，TBIL升高，而肝腎作為靠血運循環為緊密聯系的一個體系，腎功能必然受到累及[16-17]。（3）CHF患者機體內由于交感神經興奮，機體處于氧化應激狀態，可促發機體一些列保護機制，TBIL在氧化應激誘導下可顯著升高，其水平越高表示機體氧化應激程度越重[18-19]。而氧化應激對腎臟血管內皮細胞、腎小球濾過功能的損傷是不言而喻[20]。（3）有研究顯示，TBIL水平升高與腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）的激活密切相關[15，19]，而RAAS在介導腎血管收縮，腎血流灌注降低和腎功能損害中發揮了重要的作用。（4）CHF患者機體常處于“微炎癥”狀態[21]，而有研究表明，TBIL作為一種炎性標志物[4，18]，與相關炎性因子表達具有相關性，而炎性反應與腎損害的關系已被證實[21]。

綜上所述，老年CHF患者血清TBIL水平增高與腎功能惡化密切相關，可能是此類患者發生早期腎損害的獨立危險因素，應當引起臨床密切關注。但本研究存在一定局限性，如入選樣本量偏少，且均來自單中心，可能存在選擇性偏倚；本研究屬于橫截面研究，因而只能分析TBIL與老年CHF患者早期腎損害之間相關性，而并不能說明兩者之間的因果關系。對于有些干擾TBIL代謝的藥物如降糖藥等，受限于臨床實踐未能充分排除。因此還需要在今后的臨床工作中作進一步補充和完善。