聯合應用重組人促紅細胞生成素與蔗糖鐵治療初次全髖關節置換圍術期貧血的療效分析

王百盛，李如珍，韓文鋒，劉海立，張敬東

全髖關節置換(THA)是治療髖關節終末期疾病的最有效方法，其療效確切，患者可早日下床行功能鍛煉，能夠明顯改善患者術后生活質量[1-2]。THA為骨科大手術，存在手術創傷大、圍術期失血量多等問題。雖然當前THA的手術技術已相對成熟，但手術所致的大量失血仍不可避免。歐洲一項多中心調查研究顯示，行初次THA的患者圍術期失血量約為1 944mL[3]。近年來，氨甲環酸在關節外科的應用使THA的圍術期失血量明顯減少，但THA圍術期仍存在較高的失血量，國內外報道為1 000～1 500mL[4-7]。行THA的患者多為老年人，老年群體自身已存在較高的貧血發生率，加之THA圍術期的高失血量，極易造成老年患者術后發生貧血[8-9]。一項系統性回顧分析顯示，臨床未知的輸血風險遠大于獲益[10]。因此，應盡力優化擇期手術患者圍術期的Hb水平，避免圍術期貧血相關并發癥及輸血風險。近年來，相關文獻報道重組人促紅細胞生成素(rhEPO)與蔗糖鐵應用于治療THA患者圍術期貧血，取得了良好的臨床療效。但對于蔗糖鐵與rhEPO的應用指征、使用時機、使用劑量及是否可聯合應用尚存在較大爭議[11-12]。多數臨床研究在使用蔗糖鐵前對患者所需補充蔗糖鐵量沒有充分評估。

本文通過回顧性研究探討聯合應用rhEPO和蔗糖鐵治療THA圍術期貧血的臨床療效及安全性，旨在規范聯合應用rhEPO和蔗糖鐵的治療指征、時機及劑量，為臨床醫生提供參考。

臨床資料

1一般資料

2013年6月—2017年6月北部戰區總醫院骨科行初次THA的患者108例，均為股骨頸骨折。根據治療方法分為治療組與對照組各54例。治療組給予rhEPO 10 000IU/d皮下注射，術前3d至術后7d連續應用,根據Ganzoni公式及預估手術失血量計算缺鐵量，按需補鐵。對照組未予以上治療。兩組患者在年齡、性別、體重、BMI、入院時Hb水平、血細胞比容(Hct)及圍術期網織紅細胞計數(Ret)比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2納入標準：(1)初次單側THA患者；(2)移位的股骨頸頭下型或經頸型骨折(Garden Ⅲ、Ⅳ型[13])，年齡≥65歲；(3)內收型股骨頸骨折，即Pauwels角[14]>50°；(4)股骨頸骨折伴嚴重骨質疏松，內固定治療失敗概率大；(5)陳舊性股骨頸骨折不愈合；(6)根據WHO貧血診斷標準：女性患者入院Hb<120g/L，男性患者入院Hb<130g/L，且所有患者Hb>100g/L，BMI<30kg/m2；(7)患者及家屬對治療方案知情同意。

排除標準：(1)未控制的重度高血壓患者；(2)嚴重心腦血管疾病患者；(3)患有血液系統疾病患者；(4)需行截骨矯形術的患者；(5)急、慢性感染患者；(6)肝腎功能不全患者；(7)罹患惡性腫瘤的患者；(8)既往rhEPO或蔗糖鐵過敏史；(9)近1個月內接受輸血治療或使用rhEPO和蔗糖鐵；(10)資料不全的患者。

3臨床實驗用藥

(1)重組人促紅素注射液(CHO細胞，S20010001)：10 000IU/支(沈陽三生制藥有限責任公司)；(2)蔗糖鐵注射液(H20080403)：5mL：100mg鐵和1.6g蔗糖(瑞士維福國際公司)。

4手術方法

4.1術前準備 入院后完善相關檢查。患者合并內科疾病，給予積極處理，若病情需要，請相關科室協助診治，若病情嚴重，則行相關治療，待患者病情平穩后擇期手術。根據加速康復理念，麻醉前6h禁食蛋白質類流食(牛奶、豆漿等)，麻醉前2h給予患者200mL糖水[15]。手術前向患者及家屬詳細交待患者病情及術后注意事項，手術取得知情同意。

4.2麻醉方法與手術方式 本研究所有患者手術由同一組醫師完成，主刀均為同一醫師，麻醉及護理人員均為固定團隊。患者全部采用全身麻醉，行控制性降壓，平均動脈壓(MAP)降至基礎血壓的70%。手術入路為側臥位后外側入路，采用標準化手術流程。患者均采用美國強生公司Corail?生物全髖關節假體。常規術后放置引流管，縫皮后經引流管向關節內注入2.0g(20mL)氨甲環酸注射液，同時夾閉引流管2h，術后根據引流情況24h內拔除。

4.3rhEPO與蔗糖鐵的使用方法 治療組給予rhEPO 10 000IU/d皮下注射，術前3d至術后7d連續應用。若術前或術后患者Hb水平>150g/L,則停止使用rhEPO。術前根據Ganzoni[16]公示計算出術前缺鐵量：患者總缺鐵量(mg)=體重(kg)×(Hb目標值-Hb實際值)(g/L)×0.24+貯存鐵量(mg)，若患者均體重>35kg，則貯存鐵量=500mg。根據手術失血量計算因失血所丟失的鐵含量(Hb水平為150g/L的400mL血液中含有約200mg鐵)，參考筆者科室以往研究，單側股骨頸骨折患者行THA的圍術期總失血量約為1 000mL[17]，需要補充鐵量約為500mg。故圍術期總補鐵量為術前缺鐵量加500mg。將200mg蔗糖鐵稀釋于100mL的0.9%氯化鈉注射液中，靜滴時間至少30min，隔日靜脈滴注，直至補足缺鐵量。使用蔗糖鐵期間，定期檢測患者Hb水平，若患者Hb水平>150g/L則停止使用。患者首次使用蔗糖鐵時，按照推薦方法給予一個小劑量進行測試，25mg蔗糖鐵在15min內輸注，密切觀察患者生命體征，若未出現皮疹、低血壓等不良反應，余量1h內輸完。對照組未予以上治療。

4.4圍術期管理 術后由麻醉醫師給予患者自控鎮痛泵鎮痛治療，泵內藥品用盡或術后48h予以拔除。術后48h靜脈應用頭孢呋辛鈉(1.5g/12h)。為預防下肢深靜脈血栓(DVT)及肺栓塞(PE)等血栓事件發生，患者回病房后即開始下肢靜脈泵治療(30min/2次/d)，術后12h開始口服利伐沙班片(10mg/d)，出院后囑患者繼續服用，推薦療程35d。術后由主管醫師指導患者在有保護下行功能鍛煉，如踝泵及股四頭肌等長收縮等功能鍛煉，拔管后使用助行器練習行走，詳細告知患者及家屬術后相關注意事項。術后常規換藥、拔管等日常管理均由團隊內同一醫師負責。

4.5輸血指征 對所有患者采取限制性輸血策略[18]：(1)患者Hb水平<70g/L時，給予輸血治療；(2)患者Hb水平70～100g/L時，根據患者年齡、心肺代償能力、有無代謝率增高及是否出現其他貧血癥狀決定是否輸血治療；(3)患者Hb水平>100g/L,一般不予輸血治療。在手術室、麻醉恢復室及病房均采用該輸血方案。在手術室時，由手術醫師及麻醉師共同評估患者貧血狀態，決定是否輸血；在麻醉恢復室，由麻醉師決定是否輸血；在病房，由管床醫師及上級醫師共同評估患者貧血狀態，決定是否輸血。

4.6數據收集與觀察指標 所有患者圍術期數據收集與統計學處理均由同一人負責。主要觀察指標為兩組患者圍術期輸血率、總輸血量、平均輸血量、Hb水平及Hct的變化(分別于入院及術后2h，1、3、6、9d清晨采集患者空腹血液標本)。次要觀察指標為兩組患者Ret變化，兩組患者圍術期并發癥(包括假體周圍感染、DVT、PE、過敏及發熱)。

5統計學分析

結 果

1主要觀察指標

兩組患者在術前或術中均未發生輸血事件，治療組術后有2例(3.7%)接受輸血治療，總輸血量2.5U：其中1例輸注懸浮紅細胞1.5U，1例輸注懸浮紅細胞1U。對照組術后有9例(16.7%)接受輸血治療，總輸血量15U：其中4例輸注懸浮紅細胞2U，4例輸注懸浮紅細胞1.5U，1例輸注懸浮紅細胞1U，兩組患者輸血率比較差異有統計學意義(P<0.05)。治療組平均輸血量(0.05±0.24)U與對照組平均輸血量(0.28±0.64)U比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。治療組與對照組患者術后2h，1、3、6、9d Hb水平比較，治療組均高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，治療組患者術后9d與術后3d Hb水平的差值(9.5±2.1)g/L顯著高于對照組(6.5±1.4)g/L，差異有統計學意義(P<0.05)。見圖1。治療組與對照組患者術后2h，1、3、6、9d Hct比較，治療組均高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見圖2。

2次要觀察指標

治療組與對照組患者入院時Ret比較差異無統計學意義(P>0.05)，兩組患者術后2h，3、6、9d Ret的比較，治療組均高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見圖3。兩組患者圍術期均未發生假體周圍感染、PE、DVT及與使用rhEPO與蔗糖鐵有關的過敏反應，治療組術后發熱2例，對照組發熱3例，給予對癥治療后體溫均恢復正常，兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者圍術期輸血率、總輸血量、平均輸血量及術后并發癥比較

*P<0.05

圖1 兩組患者圍術期Hb水平變化圖2 兩組患者圍術期Hct變化圖3 兩組患者圍術期Ret變化

討 論

THA作為骨科大手術之一，存在手術創傷大、圍術期失血量多等問題，造成患者術后較高的貧血發生率[19]。Spahn[20]進行的一項薈萃分析顯示，29 068例行髖、膝關節置換術的患者中約有24%的患者術前存在不同程度的貧血，所有患者術后的貧血發生率高達51%。THA的患者多為老年患者，特別是合并高血壓或動脈粥樣硬化的患者，其血管彈性差，損傷后縮合能力差，導致老年患者圍術期出血量較年輕患者更多[21]。此外，手術創傷所致的IL-1、TNF-α等炎性介質釋放，干擾紅細胞生成，使促紅細胞生成素的促造血作用鈍化，是造成THA后貧血的另一重要原因[22]。THA圍術期貧血會增加術后感染風險、導致術后病死率增加、延長患者住院時間、影響患者術后關節功能的恢復以及生活質量等[14，23]。即使輕微的貧血也可能導致髖部手術患者術后輸血，甚至死亡[24]。輸血治療是快速改善患者圍術期貧血狀態的有效方法，但輸血治療圍術期貧血存在很多風險，包括輸血反應、免疫排斥反應、疾病傳播、溶血反應、增加假體周圍感染風險及住院費用等，甚至增加患者圍術期病死率[25]。

促紅細胞生成素是一種由腎臟分泌的造血生長因子。作為骨髓紅細胞前體細胞因子，內源性促紅細胞生成素調節紅細胞的生成，其作用于紅細胞生成的各個階段，是紅細胞生成過程中必不可少的細胞因子。2013年《塞維利亞共識》[26]建議擇期手術的貧血患者圍術期應用rhEPO(證據等級1A)。rhEPO主要用于治療貧血相關疾病，如慢性腎臟病和透析引起的腎性貧血、惡性腫瘤化療所引起的貧血、類風濕性關節炎及其他慢性炎性疾病導致的貧血等。鐵是正常生理活動中必不可少的微量元素，是Hb水平重要組成成分。THA造成的失血使體內的鐵大量丟失，補充蔗糖鐵是最有效的方法，靜脈補充蔗糖鐵可短期內快速恢復患者的Hb水平，糾正患者貧血狀態，降低圍術期相關并發癥風險，改善患者圍術期的生活質量[27]。應用rhEPO治療會促進機體有效造血，從而導致機體對鐵的需求相對增加，出現血清鐵含量降低，此時聯合應用靜脈蔗糖鐵可迅速補充血清鐵含量，為造血提供充足原料，促進rhEPO的療效[28]。Petrelli等[29]報道一項Meta分析提示：在癌癥患者中，與單獨應用促紅素類藥物相比較，聯合應用靜脈蔗糖鐵可減少23%的輸血率，同時提高29%的造血反應。

本研究通過使用Ganzoni公示計算患者術前缺鐵量，并通過預估圍術期出血量估計因失血所丟失的鐵含量，采用靜脈注射蔗糖鐵聯合使用rhEPO，獲得了滿意臨床療效。治療組患者術后輸血率及平均輸血量明顯低于對照組，治療組患者術后Hb水平、Hct、Ret均明顯高于對照組，結果表明聯合應用rhEPO與蔗糖鐵可明顯增加患者圍術期紅細胞儲備，提高患者造血潛能，從而顯著改善患者圍術期貧血狀態，降低患者圍術期輸血率。此外，在相關文獻報道[30]應用rhEPO會增加DVT和PE的發生風險，但是相關報道差異較大，且Meta分析證據強度不足。然而，在本研究中治療組與對照組患者均未發生DVT及PE,這可能與本研究樣本量較少有關，需在后續大樣本、多中心的前瞻性臨床研究中進一步探討。兩組患者在其他并發癥發生率方面并無顯著差異，但介于本研究病例數有限且缺少多中心數據支持，具有一定局限性，需在后續研究進一步驗證rhEPO與蔗糖鐵在THA圍術期的安全性。

本研究通過對患者術前缺鐵量評估和失血量估算法計算出患者所需補鐵量，并通過靜脈滴注方式快速補充患者需鐵量(按需補鐵)，同時聯合使用rhEPO，達到快速糾正THA圍術期貧血的目的。本方法簡單有效，可行性較高。