益生菌對(duì)小兒幽門(mén)螺旋桿菌感染根除率及對(duì)患兒營(yíng)養(yǎng)和發(fā)育的影響

張響玲，馬旺生，陳向忠，聶柳，郭瑩

(1.武漢科技大學(xué)附屬普仁醫(yī)院兒科,湖北 武漢 430081；2.武漢市兒童醫(yī)院心血管科，湖北 武漢 430016；3.湖北省婦幼保健院兒童保健科，湖北 武漢 430070)

幽門(mén)螺旋桿菌(Hp)是最為常見(jiàn)的胃部定植菌，目前認(rèn)為其與慢性胃炎的發(fā)生密切相關(guān)[1]。與成人不同，兒童Hp感染不僅有可能導(dǎo)致上述疾病的發(fā)生，還可因影響患兒營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收，導(dǎo)致其營(yíng)養(yǎng)不足和發(fā)育緩慢[2]。因此，有效根除兒童Hp感染意義重大。目前，多種抗生素聯(lián)合方案是根治Hp的經(jīng)典方法，但由于細(xì)菌耐藥等因素的影響，該方法對(duì)Hp的根治率有限。為提高Hp的根治率，相關(guān)學(xué)者提出了多種優(yōu)化方案，其中聯(lián)合益生菌治療是較為有效的優(yōu)化方案之一[3]。然而，目前相關(guān)優(yōu)化方案應(yīng)用于兒童Hp根治對(duì)根治率及對(duì)患兒營(yíng)養(yǎng)和發(fā)育的相關(guān)報(bào)道并不多見(jiàn)。本研究通過(guò)益生菌聯(lián)合經(jīng)典三聯(lián)方案治療小兒Hp感染取得了較為滿(mǎn)意的臨床療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇武漢科技大學(xué)附屬普仁醫(yī)院2016年6月至2017年12月收治的明確診斷Hp感染患兒116例，其中男性63例，女性53例，年齡3～9歲，平均(5.39±1.17)歲。采用隨機(jī)數(shù)字表法，將受試患兒分為對(duì)照組與觀察組，每組各58例。對(duì)照組中，男性28例，女性30例，年齡3～8歲，平均(5.09±0.88)歲；觀察組中，男性35例，女性23例，年齡4～9歲，平均(6.11±1.01)歲。兩組患者在性別組成、年齡等基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.331，χ2=0.413，P<0.05)，具有可比性。受試患兒試驗(yàn)前均征得其法定監(jiān)護(hù)人知情同意，試驗(yàn)內(nèi)容獲醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：患兒行14C呼氣試驗(yàn)陽(yáng)性或外周血Hp-IgG抗體陽(yáng)性或糞便Hp抗原陽(yáng)性。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并上消化道出血急性期者；(2)合并代謝性疾病者；(3)合并嚴(yán)重的肝腎功能不全者；(4)既往有青霉素等相關(guān)藥物過(guò)敏者。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 患兒采用經(jīng)典三聯(lián)Hp根治方案(克拉霉素+阿莫西林+奧美拉唑)治療，具體為：克拉霉素膠囊(海南普利制藥有限公司；規(guī)格：0.125 g/粒)10～15mg/(kg·d)，分2次口服；阿莫西林膠囊(麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠；規(guī)格：0.25 g/粒)50 mg/(kg·d)，分2次口服；奧美拉唑腸溶膠囊(太極集團(tuán)重慶涪陵制藥廠有限公司；規(guī)格：20mg/粒)0.6～0.8 mg/(kg·d)口服，每日1次。上述藥物療程均為14 d。

1.3.2 觀察組 患兒在對(duì)照組治療方案基礎(chǔ)上聯(lián)合雙歧桿菌四聯(lián)活菌片(杭州龍達(dá)新科生物制藥有限公司；規(guī)格：0.5 g/片)口服，1.0 g/次，3次/d，療程為14 d。

1.4 觀察指標(biāo)

(1)根治率：兩組患兒療程結(jié)束10 d后復(fù)查14C呼氣試驗(yàn)了解根治效果。根治率=陰性例數(shù)/組病例數(shù)×100%。(2)營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)的影響：分別于治療前及治療結(jié)束10 d后抽取患兒外周靜脈血，觀察兩組患兒血清白蛋白(ALB)、前白蛋白(PA)、血紅蛋白(Hb)及血清鐵蛋白(SF)水平間差異。(3)發(fā)育指標(biāo)的影響：分別于治療前及治療結(jié)束10 d后測(cè)量?jī)山M患兒身高、體質(zhì)量、頭圍、胸圍、臂圍等指標(biāo)間差異。(4)觀察兩組患兒治療過(guò)程中不良反應(yīng)發(fā)生率評(píng)價(jià)方案安全性。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒Hp根治率比較

療程結(jié)束10 d后，復(fù)查14C呼氣試驗(yàn)，對(duì)照組患兒共有41例陰性，17例陽(yáng)性，根治率為70.69%(41/58)；觀察組患兒共有48例陰性，10例陽(yáng)性，根治率為82.76%(48/58)。經(jīng)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，觀察組患兒Hp根治率較對(duì)照組顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.0816，P<0.05)。

2.2 兩組患兒營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)間差異

兩組患兒治療前ALB、PA、Hb及SF等指標(biāo)間未見(jiàn)顯著差異。治療結(jié)束10 d后，兩組患兒PA、Hb及SF等指標(biāo)較治療前顯著升高，進(jìn)一步觀察發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組患兒在PA、SF等指標(biāo)較對(duì)照組顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1及表2。

2.3 兩組患兒發(fā)育情況比較

兩組患兒治療前在身高、體質(zhì)量、頭圍、胸圍、臂圍等指標(biāo)間未見(jiàn)顯著差異。治療后，對(duì)照組及觀察組患兒除頭圍外，其余4項(xiàng)指標(biāo)較治療前均顯著升高；進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組患兒上述4項(xiàng)指標(biāo)較同期對(duì)照組患兒顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3及表4。

表1 兩組患兒營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)(ALB、PA)比較

表2 兩組患兒營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)(Hb、SF)比較

表3 兩組患兒身高和體質(zhì)量比較

表4 兩組患兒頭圍、胸圍比較

2.4 安全性評(píng)價(jià)

兩組患兒在治療過(guò)程中均未見(jiàn)藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率間未見(jiàn)顯著差異(P>0.05)。

3 討論

Hp是一種定植于胃部的革蘭氏陰性桿菌[4]。與成人相似，兒童Hp感染亦多無(wú)明顯癥狀，但其危害性較大。相關(guān)研究[5-6]表明，Hp與慢性胃炎、免疫性血小板減少癥、胃粘膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤(MALT)等疾病的發(fā)生存在相關(guān)性。WHO已將Hp列為第一類(lèi)致癌因子[7]。針對(duì)兒童，除上述風(fēng)險(xiǎn)之外，由于人群的特殊性，Hp感染對(duì)患兒營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收及發(fā)育水平產(chǎn)生了重要的影響。研究[8]表明，與健康同齡兒童相比，感染Hp的患兒的營(yíng)養(yǎng)和發(fā)育水平均顯著降低。此外，由于兒童自理能力的欠缺及自身免疫功能不完善，兒童感染Hp的風(fēng)險(xiǎn)較成人更高。且Hp生存能力頑強(qiáng)，普通抗感染方案對(duì)其影響甚小。因此，如何有效的制定適宜兒童的Hp根治方案尤為重要。

目前，根治Hp的治療方案種類(lèi)較多，多以質(zhì)子泵抑制劑為基礎(chǔ)的聯(lián)合2～3種敏感抗生素的方案組成。該方案被認(rèn)為具有根除率高、耐受性好、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)[9]。然而，有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，Hp可能是消化道定植菌的一部分，正常情況下，人體腸道內(nèi)有拮抗Hp的定植菌，生理狀態(tài)下，Hp與其拮抗菌保持動(dòng)態(tài)平衡。當(dāng)腸道微生態(tài)因某些因素導(dǎo)致破壞后，拮抗Hp的因素被削弱，從而導(dǎo)致Hp的增殖并誘發(fā)多種疾病的產(chǎn)生[10-13]。這一新的理論是對(duì)Hp治病學(xué)說(shuō)的又一補(bǔ)充，也為根治Hp感染提供了新的思路。雙歧桿菌四聯(lián)活菌片是臨床常用的一種益生菌，主要成分為嬰兒雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、糞腸球菌、蠟樣芽孢桿菌[14-16]。對(duì)重建腸道正常菌群，維持腸道微生態(tài)具有明顯作用。有研究表明，益生菌在重建腸道菌群的同時(shí)，自身對(duì)Hp也有一定的抑制和殺滅作用，其機(jī)制可能與阻止Hp黏附消化道內(nèi)皮細(xì)胞和釋放白細(xì)胞介素-8(IL-8)有關(guān)[17-18]。此外，由于經(jīng)典根治方案中含有多種抗生素，方案本身會(huì)加重腸道菌群失調(diào)的可能。而加用益生菌后可有效防止抗菌藥物使用后腸道菌群失調(diào)的發(fā)生，同時(shí)對(duì)抗生素所致的偽膜性腸炎及抗生素相關(guān)性腹瀉均有較好的預(yù)防作用[19]。

本研究通過(guò)對(duì)比經(jīng)典三聯(lián)根治Hp方案聯(lián)合/不聯(lián)合益生菌治療方案對(duì)兒童Hp根治率的影響發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合益生菌治療后，患兒Hp根治率較單純根治方案顯著提高，這也進(jìn)一步證明了加用益生菌對(duì)經(jīng)典根治Hp方案具有明顯的協(xié)同作用。同時(shí)，還發(fā)現(xiàn)治療后兩組患兒相關(guān)營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)均有不同程度的改善，且觀察組改善水平較對(duì)照組顯著，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，兩組患兒治療前后及組間Alb水平未見(jiàn)明顯變化，考慮與ALB半衰期較長(zhǎng)，而試驗(yàn)觀察周期有限有關(guān)。而PA指標(biāo)的改善有力地補(bǔ)充了根治Hp后對(duì)患兒白蛋白合成水平的影響。鐵蛋白反映體內(nèi)鐵結(jié)合水平，由于人體內(nèi)鐵吸收的主要部位位于胃竇部，當(dāng)合并Hp感染后有可能影響人體對(duì)鐵的吸收，從而導(dǎo)致鐵蛋白水平的下降，如不早期干預(yù)將可能引起缺鐵性貧血等疾病的發(fā)生。通過(guò)對(duì)兩組患兒治療前后鐵蛋白水平的觀察發(fā)現(xiàn)，觀察組患兒鐵蛋白恢復(fù)水平較對(duì)照組顯著改善，提示加用益生菌治療后可有效降低胃部Hp數(shù)量從而改善營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收。此外，通過(guò)對(duì)兩組患兒發(fā)育情況的觀察也得到了類(lèi)似的結(jié)論。上述結(jié)果表明，益生菌聯(lián)合經(jīng)典根治Hp方案在有效提高原方案根治水平的同時(shí)，還具有促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收和促進(jìn)患兒發(fā)育的作用。同時(shí)，本研究還發(fā)現(xiàn)兩組患兒治療過(guò)程中藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率間無(wú)差異，表明加用益生菌治療后總體安全性良好。

綜上所述，益生菌聯(lián)合經(jīng)典抗Hp治療在有效提高根除率的同時(shí)，可明顯改善患兒營(yíng)養(yǎng)狀況及發(fā)育水平。然而，受樣本量等客觀因素的限制，數(shù)據(jù)偏移在所難免，相關(guān)藥物的長(zhǎng)期影響尚需進(jìn)一步研究。