不同劑量氯吡格雷聯用阿司匹林治療不穩定型心絞痛對患者GMP-140、血小板聚集率以及安全性的影響

周湘萍

[摘要] 目的 探討使用不同劑量氯吡格雷聯用阿司匹林方案治療不穩定型心絞痛（UAP）患者臨床效果及安全性。方法 選取2016年5月～2017年5月于北京市朝陽區東風社區衛生服務中心治療UAP患者180例，按照氯吡格雷使用劑量將其分為A、B、C組，每組60例。A、B、C組在阿司匹林治療基礎上分別給予25、50、75 mg/d氯吡格雷治療。三組患者均治療90 d。回顧分析患者療效、不良反應等情況。 結果 治療后B、C組人血小板α顆粒膜蛋白140（GMP-140）水平均低于A組（P < 0.05），ADP誘導血小板聚集率低于A組（P < 0.05），而B、C組間比較，差異均無統計學意義（P > 0.05）。B、C組治療總有效率均明顯高于A組（P < 0.05），心絞痛發作次數少于A組，心絞痛持續時間短于A組（P < 0.05），而B、C組間比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。三組均未出現嚴重不良反應，輕微不良反應發生率組間比較，差異無統計學意義（P > 0.05），B、C組心血管不良事件發生率均低于A組（P < 0.05）。 結論 與其他劑量比較，選用50、75 mg/d氯吡格雷聯合阿司匹林方案治療UAP均可獲得確切療效，且表現出良好安全性。

[關鍵詞] 心絞痛;阿司匹林;氯吡格雷;安全性

[中圖分類號] R541? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）02（a）-0157-04

[Abstract] Objective To explore the clinical efficacy and safety of different dose of Clopidogrel combined with Aspirin in the treatment of unstable angina pectoris （UAP）. Methods From May 2016 to May 2017， 180 patients with UAP treated in Dongfeng Community Health Service Center of Chaoyang District， Beijing， and they were divided into A， B， C group， with 60 cases in each group. On the basis of Aspirin treatment， group A， B， C were treated with Clopidogrel 25， 50 and 75 mg/d orderly. The three groups were treated for 90 d. Efficacy and adverse reactions of the patients were retrospectively analyzed. Results After treatment， the level of GMP-140 in group B and C was lower than that in group A （P < 0.05）， the rate of platelet aggregation induced by ADP was also lower than that in group A （P < 0.05）， but there was no significant difference between group B and C （P > 0.05）. The total effective rate of treatment in group B and C were higher than that in group A （P < 0.05）， and the frequency of UAP in group B and C was less than that in group A， the duration of UAP was shorter in group B and C （P < 0.05）， while there was no significant difference between group B and C （P > 0.05）. There was no severe adverse reactions in the three groups， and there was no significant difference in the incidence of mild adverse reactions among the three groups （P > 0.05）. Adverse cardiovascular events rate in group B and C was less than that in group A （P < 0.05）. Conclusion Compared with other doses， 50， 75 mg/d Clopidogrel combined with Aspirin regimen in the treatment of UAP can get accurate effect， and it shows good safety.

[Key words] Angina pectoris; Aspirin; Clopidogrel; Safety

不穩定型心絞痛（unstable angina pectoris，UAP）為臨床治療中一種較為常見的急性冠脈綜合征。該病具有起病急、進展速度快、死亡率高等特點，如患者未能及時接受有效治療，隨著病情的加重，可引發心肌梗死、心源性猝死[1]。目前，臨床上主要選用保守藥物、介入治療等方式。在常規治療基礎上給予UAP患者氯吡格雷聯合阿司匹林治療，療效較為確切，但不同氯吡格雷應用劑量獲得療效存在差異[2-3]。本研究主要探討選用阿司匹林聯合不同劑量氯吡格雷方案治療UAP患者的臨床效果，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取180例于2016年5月～2017年5月于北京市朝陽區東風社區衛生服務中心接受治療的180例UAP患者作為研究對象，納入患者在阿司匹林治療的基礎上分別給予25、50、75 mg/d氯吡格雷治療，依次為A、B、C組，每組各60例。A組男38例，女22例;年齡36～75歲，平均（62.12±1.21）歲;病程5個月～8年，平均（4.75±1.43）年。B組男37例，女23例;年齡37～74歲，平均（62.63±1.10）歲;病程4個月～8年，平均（4.72±1.36）年。C組男36例，女24例;年齡38～74歲，平均（62.37±1.14）歲;病程5個月～9年，平均（4.78±1.07）年。三組患者性別、年齡、病程等一般資料比較，差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性，本研究通過醫院醫學倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①符合UAP臨床診斷標準[4];②臨床病歷及治療資料保存完整且有效。排除標準：①入組前30 d內有腦出血、活動性消化道出血及大手術病史;②伴有嚴重肝腎功能損害、梗死后心絞痛、急性心肌梗死、變異性心絞痛;③有血液病史，或者血小板計數低于100×109個/L;④相關藥物禁忌證。

1.3 方法

入院后所有患者予常規抗心絞痛治療，主要予β受體阻滯劑、硝酸酯類藥物及鈣拮抗劑。同時予患者他汀類藥物治療。在此基礎上，三組患者均采用阿司匹林（上海信誼百路達藥業有限公司，批準文號：國藥準字H31022475，規格：25 mg×60片）治療，口服，300 mg/次，1次/d，后將劑量調整為100 mg/次，1次/d。在上述治療基礎上分別給予三組患者不同劑量氯吡格雷（深圳信立泰藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H20000542，規格：25 mg×20片）治療，口服，1次/d，A組劑量為25 mg/d，B組為50 mg/d，C組為75 mg/d。三組患者治療時間均為90 d。

1.4 觀察指標及方法

治療后均對三組患者進行8周觀察，了解患者病情控制效果、不良反應發生情況等。①清晨患者空腹狀態下抽取其靜脈血作為樣本，應用雙抗體夾心法實施相關指標檢測，通過人血小板α顆粒膜蛋白140（GMP-140）試劑盒（上海信裕生物技術有限公司）測定指標GMP-140;以花生四烯酸（AA）、二磷酸腺苷（ADP）為誘導劑，測定血小板聚集率。②療效評估[5]：觀察心絞痛持續時間、發作次數。經治療，患者心絞痛次數較治療前減少超過80%，缺血性ST段恢復正常，或改變超過0.10 mV，判定為顯效;心絞痛次數較治療前，減少50%～80%，缺血性ST段改變在0.05～0.10 mV，判定為有效;心絞痛次數較治療前減少低于50%，缺血性改變無明顯改善，或進一步加重，判定為無效。總有效率=（顯效+有效）/總例數×100%。③安全性評估：在患者治療前后實施尿、便、血常規檢查及肝腎功能、心電圖等檢查，記錄心血管不良事件發生情況。

1.5 統計學方法

采用SPSS 19.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料采用均數±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用重復測量方差分析;計數資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。等級資料組間比較采用秩和檢驗。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組GMP-140水平及血小板聚集率比較

與治療前比較，三組患者治療后GMP-140水平均明顯降低（P < 0.01），B、C組水平顯著低于A組（t = 5.609、2.938，P < 0.05），B、C組間比較，差異無統計學意義（t = 1.978，P > 0.05）。與治療前比較，三組患者治療后AA、ADP誘導血小板聚集率均明顯降低（P < 0.01）;治療后三組AA誘導血小板聚集率差異無統計學意義（P > 0.05），B、C組ADP誘導血小板聚集率均明顯低于A組（t = 2.867、2.986，P < 0.01），但B、C組間比較，差異無統計學意義（t = 0.574，P > 0.05）。見表1。

2.2 各組療效、發作次數及持續時間比較

B、C組治療總有效率均顯著高于A組（χ2 = 3.927、3.927，P < 0.05），而B、C組間比較，差異無統計學意義（χ2 = 0.000，P > 0.05），見表2。治療后，三組心絞痛發作次數較治療前明顯減少、持續時間明顯縮短（P < 0.05），且治療后B、C組心絞痛發作次數明顯少于A組、持續時間明顯短于A組（P < 0.01），B、C組間比較，差異無統計學意義（P > 0.05），見表3。

2.3各組心血管不良事件及不良反應情況比較

三組均有患者出現輕微頭暈、口干、頭痛、失眠、惡心、皮膚發紺、牙齦出血、腹部不適、耳鳴等不良反應，均在較短時間內自行緩解，未對療效產生影響，三組均未出現嚴重不良反應。B、C組心血管不良事件發生率明顯低于A組（χ2 = 4.615、4.615，P < 0.05），B、C組間比較差異無統計學意義（χ2 = 0.000，P > 0.05）。見表4。

3 討論

目前，UAP表現出逐漸增加趨勢，已成為嚴重危脅類健康、尤其是老年人健康的重要疾病之一[6]。抗血小板治療為目前應用于心血管疾病預防及治療的一個重要且有效策略。既往研究[7-8]表明，選用75 mg/d氯吡格雷+100 mg/d阿司匹林常規雙抗方案給予UAP患者治療可出現不耐受情況，使用小劑量氯吡格雷進行治療可明顯減少不良反應，但總體療效還有待進一步提高。本研究分別選用25、50、75 mg/d三種劑量氯吡格雷聯合阿司匹林雙抗方案治療UAP患者后，在療效、安全性方面，50、75 mg/d氯吡格雷的應用均表現出良好效果。

阿司匹林為臨床治療中應用較為普遍的解熱鎮痛藥，主要應用于關節痛、頭痛、發熱、感冒、風濕病等患者治療中，同時還對血小板聚集表現出良好抑制作用，在心絞痛、腦血栓形成、缺血性心臟病、心肺梗死等預防及治療中得到廣泛應用，且表現出較為理想的效果[9-10]。阿司匹林在應用過程中主要通過對血小板環氧化酶1產生有效抑制，促進前列環素、血栓素二者生成減少，進而表現出抗血小板聚集作用[11]。但已有臨床研究及實踐結果證實，阿司匹林的應用較易引起出血，可導致患者出現過敏、腹瀉、胃腸刺激癥狀等不良反應[12]。因此，臨床上通常選用阿司匹林與其他藥物聯合方式給予患者治療，以降低藥物毒副作用。阿司匹林聯合氯吡格雷為治療UAP普遍選用的常規雙抗方案。氯吡格雷屬于一種血小板聚集抑制劑，可對ADP與血小板受體結合產生選擇性抑制，同時對ADP介導的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa復合物活化也表現出良好抑制作用，及理想血小板聚集抑制效果，目前在因血小板高聚集引發心、腦疾病及其他動脈循環障礙疾病的預防及治療中應用較為廣泛[13]。王賽[14]指出，與單獨使用阿司匹林相比，阿司匹林聯合氯吡格雷治療表現出更理想抗血小板效果。何振艷等[15]研究顯示，氯吡格雷、阿司匹林聯合抗血小板，可使心血管事件發生率明顯降低，有助于總療效提高，但氯吡格雷使用劑量不同，療效及安全性存在一定差異。

本研究中，三組UAP患者分別使用25、50、75 mg/d氯吡格雷聯合阿司匹林治療后，GMP-140水平均有明顯降低，但使用劑量為50、75 mg/d時，GMP-140水平下降程度更大（P < 0.05）。該結果提示，使用氯吡格雷劑量為50、75 mg/d時，其血小板聚集抑制作用更加明顯。氯吡格雷應用過程中主要通過ADP途徑實現血小板聚集介導。因此，不同藥物劑量的使用，對ADP誘導血小板聚集產生不同影響。本研究結果顯示，與A組比較，B、C組表現出更理想抗血小板聚集效果，ADP誘導血小板聚集率更低。在療效方面，三組治療總有效率均較高，但與A組比較，B、C組的總有效率更高，且患者癥狀改善程度也更大。但50、75 mg/d劑量組總有效率比較，則差異無統計學意義。由此可見，與75 mg/d高劑量比較，50 mg/d中劑量也能獲得良好療效，且療效顯著優于低劑量。在安全性方面，三組患者服藥治療后，血、尿、便常規及肝腎功能、心電圖檢查結果均未出現異常，同時也無患者出現嚴重藥物不良反應，三組輕度不良反應比較差異無統計學意義（P > 0.05），但中、高劑量組患者心血管不良事件發生率顯著低于低劑量組（P < 0.05）。該結果表明，增加氯吡格雷劑量并不會增加藥物毒副反應，但可有效減少心血管不良事件的發生風險，更有助于患者康復。

綜上所述，給予UAP患者不同劑量氯吡格雷聯合阿司匹林治療，均可有效降低GMP-140水平及ADP誘導血小板聚集率，獲得良好治療效果，但50、75 mg/d氯吡格雷聯合阿司匹林方案在總療效、安全性方面均表現出更理想效果，具有推廣應用價值。

[參考文獻]

[1]? 席蘭艷，劉芳群，毛艷梅，等.不穩定型心絞痛合并高血壓患者的藥學監護模式探討[J].中南藥學，2017，15（4）：517-518.

[2]? 許先繼，林艷足.阿托伐他汀聯合氯吡格雷對不穩定型心絞痛患者血清高敏C反應蛋白及預后的影響[J].廣東醫學，2014，35（11）：1766-1767.

[3]? 李園，王連心，謝雁鳴.注射用丹參多酚酸鹽聯合阿司匹林治療穩定型心絞痛機制的生物分子網絡研究[J].中國中藥雜志，2016，41（24）：4521-4522.

[4]? 中華醫學會心血管病分會.不穩定型心絞痛診斷和治療建議[J].中華心血管病雜志，2000，28（6）：409-410.

[5]? 彭冉.通心絡聯合氯吡格雷治療冠心病心絞痛療效與安全性的Meta分析[J].中國實驗方劑學雜志，2016，22（9）：208-209.

[6]? 張成杰，王海燕.丹紅注射液聯合氯吡格雷治療不穩定型心絞痛[J].中國實驗方劑學雜志，2015，21（20）：171-172.

[7]? 林玲，何五建，陸士奇，等.辛伐他汀片聯合硫酸氫氯吡格雷片治療不穩定型心絞痛的臨床研究[J].中國臨床藥理學雜志，2017，33（22）：2222-2223.

[8]? 李云，呂云波，宋銀宏.阿司匹林對不穩定型心絞痛患者血漿中5種miRNA水平的影響[J].重慶醫學，2017，46（2）：178-179.

[9]? 夏惠麗，王懷生，劉華.氯吡格雷聯合通心絡膠囊治療老年不穩定型心絞痛的療效[J].中國老年學雜志，2015，35（19）：5471-5472.

[10]? 王雪娜，蔡林，王小飛.替格瑞洛、氯吡格雷治療的老年不穩定心絞痛患者重大心血管不良事件及血清炎癥因子水平對比觀察[J].山東醫藥，2016，56（47）：51-52.

[11]? 陳慧敏，許逸飛.曲美他嗪聯合阿托伐他汀鈣治療冠心病心絞痛伴血脂異常的臨床研究[J].中國臨床藥理學雜志，2016，32（11）：966-967.

[12]? 閆顏，安俊鳳，丁希正.氯吡格雷、替格瑞洛對老年不穩定型心絞痛患者炎癥反應的影響[J].中國老年學雜志，2017，37（21）：5313-5314.

[13]? 李小龍，陸巖，張琪.氯吡格雷聯合拜阿司匹林治療穩定型心絞痛效果觀察[J].山東醫藥，2017，57（42）：64-65.

[14]? 王賽.氯吡格雷聯合阿司匹林對老年冠心病不穩定心絞痛患者血清炎性因子及心功能的影響[J].中國老年學雜志，2018，38（3）：529-530.

[15]? 何振艷，郭思岐.氯吡格雷應用于冠心病治療的臨床觀察[J].中國地方病防治雜志，2017，32（1）：53-54.

[16]? 周杰，張志清，張淑敏.丹參多酚酸鹽聯合阿司匹林治療冠心病不穩定型心絞痛的療效及對血流動力學、血小板活性的影響[J].貴州醫藥，2018，42（5）：565-566.

[17]? 張澤，白瑞娜，張立，等.針刺聯合西藥治療冠心病心絞痛的系統評價[J].中國針灸，2015，35（4）：407-411.

[18]? 萬德立.硫酸氫氯吡格雷與阿司匹林聯合治療穩定型心絞痛的效果分析[J].中國當代醫藥，2018，25（3）：108-110.

[19]? 喻俊顏.高維持量氯吡格雷聯合阿司匹林治療不穩定型心絞痛臨床研究[J].中國藥業，2018，27（9）：74-75.

[20]? 張濤，黃家樹，沈濤，等.冠心病心絞痛患者應用血府逐瘀湯聯合消心痛+阿司匹林療效觀察[J].中藥藥理與臨床，2018，34（2）：107-108.

[21]? 馬迪輝.阿司匹林腸溶片聯合氯吡格雷治療冠心病心絞痛的臨床效果[J].中國當代醫藥，2018，25（8）：149-150.

（收稿日期：2018-05-18? 本文編輯：金? ?虹）