61例兒童膿皰型銀屑病臨床分析

付芳惠 施仲香 楊 青 王廣進 楊寶琦 田洪青 劉 紅 張福仁

銀屑病是一種慢性炎癥性疾病，在兒童中的發病率約為0.6%～1.4%。尋常型銀屑病是兒童銀屑病中最常見的類型，而膿皰型銀屑病(PP)最少見[1]。國外流行病學研究發現，兒童銀屑病中PP的發生率約為0.6%～7%，我國約為1.1%[2,3]。目前關于PP的分類尚無統一標準，多數文獻將兒童PP分成四種亞型：泛發型(generactzed pustular psoriasis, GPP; von Zumbusch)、環形型(annucar pustular psoriasis, APP)、尋常型銀屑病伴膿皰型(psoriasis vulgaris with pustules, PVP)和紅皮病型膿皰型銀屑病(pustular erythrodermic psoriasis, PEP)[4,5]。國內對于兒童PP的分型報道較少，為此我們對61例兒童PP的臨床資料進行回顧性分析，總結各型兒童PP的臨床特點、實驗室檢查以及治療方案。

1 材料和方法

1.1 研究對象 研究對象為2013年12月至2018年6月在我院住院治療的61例兒童PP患者。所有患者均符合以下入選標準：①發病年齡≤16歲；②臨床表現和組織病理符合膿皰型銀屑病，并由我院2名主治醫師以上職稱的皮膚科醫生確診。

1.2 數據采集 根據Svetlana等人提出的分類方法[5]。von Zumbusch型表現為急性起病，紅斑基礎上密集分布針頭至粟粒大無菌性膿皰，部分融合成膿湖，系統炎癥明顯。PEP的臨床特征為全身彌漫性水腫性紅斑，90%以上的皮膚分布膿皰，膿皰消退后呈現紅皮病狀態。APP型呈亞急性病變，皮損表現為環形水腫性紅斑，邊緣密集膿皰，系統炎癥不明顯。PVP型表現為尋常型銀屑病損害基礎上出現膿皰。根據臨床資料，記錄患者的一般情況：姓名、性別、年齡、銀屑病家族史；臨床特征：首次發病年齡、誘因、銀屑病史及伴隨癥狀；實驗室檢查：白細胞、血沉和C反應蛋白(記錄患者急性發病期最高值)；治療方案、效果以及不良反應。

1.3 治療

1.3.1 藥物 (1)阿維A：0.50～0.75 mg/(kg·d)；聯合用藥0.30～0.50 mg/(kg·d)；(2)甲氨蝶呤：(0.2～0.4)mg/(kg·w);(3)環孢素：3～5 mg/(kg·d)。

1.3.2 方案 方案A為治療銀屑病的基礎藥物，包括消銀膠囊、白芍總苷膠囊、復方甘草酸苷等系統治療藥物以及外用糖皮質激素等局部治療藥物等；方案B為治療膿皰型銀屑病一線藥物單一療法+基礎治療，B1=阿維A+基礎治療，B2=甲氨蝶呤+基礎治療，B3=環孢素+基礎治療；方案C為治療膿皰型銀屑病一線藥物聯合療法+基礎治療，即C1=阿維A+甲氨蝶呤+基礎治療，C2=阿維A+環孢素+基礎治療；D方案為生物制劑，即D=生物制劑+基礎治療。

1.4 療效判定標準 皮損消退面積大于90%為痊愈；皮損消退面積為60%～90%為顯效；皮損消退面積為30%～59%為有效；皮損消退面積為小于30%為無效[6]。

1.5 統計學方法 數據分析采用SPSS 22.0軟件處理。除了描述性數據，定量資料若符合正態分布，以(均數±標準差)表示，若不符合，則以中位數和四分位間距(IQR)表示或百分比(頻率)表示。

2 結果

2.1 兒童PP的亞型及臨床特征 本研究共包括61例兒童PP，所有兒童PP及各亞型的臨床特征如表1所示。兒童PP發病年齡中位數為9歲(IQR：4.13，11.63)，男童多于女童(1.9∶1)。25例(41%)患兒初次皮損表現為尋常型銀屑病。59%的患兒發病前有明確的誘發因素，包括上呼吸道感染、藥物減量或者自行停用、季節轉換及勞累等，其中上呼吸道感染和藥物減量或自行停用最常見。von Zumbusch發病年齡中位數最小(8歲)，APP發病年齡中位數最大(12歲)。除了PVP(0.67∶1)，其余各型男童比例均高于女童，且PVP中合并PV和有銀屑病家族史比例明顯高于其他類型，分別為73.3%和40.0%。相反，von Zumbusch有銀屑病家族史的比例最小(11.4%)。兒童PP合并甲損害的比例為32.8%，類型主要包括點狀凹陷、甲板渾濁、缺如等。2例(3.3%)患者伴有關節疼痛，但影像學檢查排除關節型銀屑病。

2.2 兒童PP亞型的治療方案 兒童PP及各亞型治療方案見表2。所有患兒入院后給予治療銀屑病的基礎藥物，伴有上呼吸道感染、扁桃體炎及懷疑有皮膚繼發感染的患兒同時加用抗生素。高熱患兒給予物理降溫(溫水擦浴、冰袋冷敷)，效果不佳者給予吲哚美辛栓。兒童PP的主要治療方法為方案B(73.8%)，且B1是最主要的治療方案(50.8%)。其中5例患兒(8.2%) 應用方案C，2例(3.3%)應用方案D。von Zumbusch中88.6%的患者應用方案B，方案B1占68.6%。此外，2例患者應用基礎治療和一線治療藥物效果不佳，加用生物制劑依那西普，病情明顯好轉。4例APP患者應用方案B且全部取得了理想的治療效果。PVP患者中約一半(53.3%)的患者應用方案A，其余患者應用方案B，值得注意的是方案B2的比例(26.7%)高于方案B1(20%)。PEP患者方案B和方案C的應用比例相同(42.9%)，且方案C中全部應用方案C1。所有患兒根據具體情況配合補液、維持水電解質平衡及補充白蛋白等支持治療。膿皰干涸后，全身形成較多痂殼及鱗屑，此時予以甘油浴，并外搽硅霜，以清潔、保濕。

表1 兒童PP及各亞型臨床特征 n(%)

2.3 兒童PP各亞型治療結果以及不良反應 所有PP患兒治療效果均為痊愈或者顯效，總有效率為100%，平均住院時間為19.34天。不良反應監測情況顯示大部分患兒有不良反應，一般都是輕微和一過性的，劑量降低或停止治療，不良反應可緩解或呈可逆性恢復。阿維A引起的最常見不良反應有皮膚干燥(58.3%，21/36)和瘙癢(36.1%，13/36)。此外，1(2.8%)例患兒出現口干、眼干，3(8.3%)例患兒出現肝功能異常，3(8.3%)例患兒出現血脂的輕微升高。13例患兒應用甲氨蝶呤，其中2(15.4%)例患兒出現肝功能異常，1(7.8%)例患兒出現白細胞下降。1(16.7%,1/6)例患兒在使用環孢素的過程中出現一過性的血壓升高。

3 討論

膿皰型銀屑病是兒童銀屑病中一種嚴重的特殊類型。國內外研究報道，男童發病多于女童，平均發病年齡為5～8歲[1,7]。本組資料顯示男女比例為1.9∶1，平均發病年齡為8.12歲，略高于之前的文獻報道，推測與PVP患者的數目較多有關。我們研究發現41%的患兒發生PP前表現為尋常型銀屑病皮損，與Popadic[5]的報道相似。PP的誘發因素較多，包括感染、藥物減量或自行停用、精神因素、接種疫苗和低鈣血癥等。本組資料中59%的患兒有明確的誘因，感染最常見，與國內文獻報道相似[1]。

APP是兒童膿皰型銀屑病最常見的類型[8]，本組資料僅4例患者為APP，可能因為APP病情相對較輕，部分患者并未入院治療而未能統計在內。2007年國內兒童銀屑病流行病學調查顯示，兒童銀屑病平均發病年齡10歲，男女比例1∶1.13，34.3%的患兒有銀屑病家族史[3]。本組資料中PVP的發病年齡、性別比例以及家族史均與此結果接近，而與其他PP亞型存在較大差異。

由于缺乏隨機對照試驗和標準指南，兒童PP的治療仍具有挑戰性。維A酸類、環孢素、甲氨喋呤和依那西普是治療兒童PP的一線藥物，二線藥物包括英夫利昔、阿達木單抗和UVB光療[9]。阿維A能夠調控角質形成細胞的增殖、分化及凋亡，且具有一定的免疫調節及抗炎作用。Chen等[6]回顧分析已報道的兒童GPP治療病例，其中84.1%(90/107)的患者應用阿維A治療。一系列病例報道表明，88%接受阿維A治療3個月的GPP患兒有明顯好轉。臨床研究發現阿維A在10 mg/d、25 mg/d、50 mg/d的使用劑量中，出現不良反應的機率分別為5%、9.5%和19%，療效與不良反應均呈劑量依賴性，影響骨骼發育是其最嚴重的并發癥[10]。因此在兒童PP的治療中阿維A的推薦劑量為低于0.8 mg /(kg·d) ，但對長期使用阿維A治療的兒童，應每年進行一次骨骼影像學檢查和生長參數評估以監測骨骼發育情況。環孢素適用于治療急性期的兒童PP,其推薦劑量為1～3 mg/(kg·d)。與阿維A、甲氨蝶呤相比，環孢素的長期副作用較少，但可能引起高血壓以及腎功能改變，需嚴密監測。本研究中有1例患兒出現血壓升高。低劑量甲氨蝶呤[0.2～0.4 mg/(kg·w]也是治療兒童PP的有效藥物，但禁用于2歲以下的兒童[11]。有人研究發現阿維A與甲氨蝶呤聯合應用不僅能提高治療銀屑病的療效，而且能夠降低甲氨蝶呤相關的肝纖維化[12]。本研究中，部分患者,主要是PEP患者，單一療法控制不佳者，我們采用阿維A聯合甲氨蝶呤盡快控制病情，膿皰消退后，患者呈現紅皮病狀態，阿維A逐漸減量至停藥。此外，1例von Zumbusch患兒給予阿維A聯合環孢素治療，在癥狀緩解后環孢素逐漸減量直至停藥，單用阿維A維持治療。這是由于環孢素起效快而阿維 A 起效慢，兩者合用能減少環孢素用量并減少其不良反應[13]。近年來生物制劑的應用越來越廣泛，在部分難治性兒童PP中取得了理想的治療效果，但由于價格昂貴，限制了其廣泛應用。本組資料所有PP患兒治療效果均為痊愈或者顯效，但各亞型的治療方案存在差異。von Zumbusch型的主要治療方法是一線治療藥物聯合基礎治療，阿維A是主要的藥物。APP型的治療取決于患者的嚴重程度，部分患者應用外用藥物可治愈[8]。本研究中APP患者的治療方案與von Zumbusch相似，考慮可能因為入院治療的APP病情相對較重。PVP患者病情局限，主要應用基礎治療藥物，嚴重者可聯合一線治療藥物。PEP患者病情嚴重，大部分患者的治療方案是首先使用阿維A和基礎治療，待患者膿皰消退后阿維A逐漸減量并加用甲氨蝶呤。此外還有2例患者因使用阿維A、環孢素及甲氨蝶呤后效果均不理想，選擇生物制劑依那西普。

兒童PP各亞型的臨床特征及治療方案存在差異，正確的分型有助于選擇合理的治療方案。當然，本研究納入的病例數有限，且缺乏多中心臨床試驗，其臨床價值有待進一步探討。