比索洛爾、美托洛爾治療左室射血分數保留的心力衰竭的臨床對照研究

康 銳

0 引言

左室射血分數保留的心力衰竭(HFpEF)是以心室舒張功能異常為特征的臨床綜合征，其心室射血分數正常，臨床具有明顯的心衰癥狀和體征。近年來報道顯示，HfpEF占心衰患者總數的50%以上，隨著HfpEF的進展，患者心功能障礙逐漸加重，其死亡率可超過8%[1-2]。β受體阻滯劑是目前HfpEF常用藥，但臨床有關β受體阻滯劑的效果仍不確定，對如何選擇β受體阻滯劑也存在爭議[3-4]。比索洛爾和美托洛爾是臨床常用的β受體阻滯劑，本研究納入90例HfpEF患者作為研究對象，對比兩種藥物的應用價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象 納入2013年9月至2016年9月我院心內科90例 HFpEF患者作為研究對象，納入標準：①均符合2013年美國心臟病學學院基金會和美國心臟協會聯合發布的心衰治療指南中有關HFpEF的診斷標準[5]；②均簽署知情同意書。排除標準：①入院前3個月內服用過β受體阻滯劑或其他抗心衰藥物者；②梗阻型或非梗阻型心肌病，限制型心肌病，心包疾病，瓣膜性心臟病；③病態竇房結綜合征、Ⅱ°或Ⅲ°房室傳導阻滯；④支氣管哮喘，感染性疾病，免疫缺陷疾病(艾滋病)，惡性腫瘤及嚴重肝腎功能不全者；⑤對試驗藥物過敏者或其他不能耐受藥物者。

根據平行對照試驗原則，采用隨機數字表法將患者分為2組，每組45例。觀察組男29例，女16例，年齡(61.47±7.76)歲，體重指數(BMI)為(20.36±2.51) kg/m2。入院時參照美國紐約心臟病協會(New York Heart Association，NYHA)心功能分級[6]Ⅱ級12例，Ⅲ級18例，Ⅳ級15例；左室射血分數(LVEF) 60.84%±5.08%。對照組男27例，女18例，年齡(60.88±7.12)歲，BMI(20.14±2.78) kg/m2。NYHA分級Ⅱ級10例，Ⅲ級19例，Ⅳ級16例；LVEF 61.03%±4.75%。兩組患者性別比例、年齡及BMI、NYHA、LVEF水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)。

1.2 治療方案 兩組患者入院后均給予射血分數保留的心力衰竭常規治療，包括利尿劑、鈣拮抗劑(CCB)和血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)，對ACEI不能耐受的換用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)等治療。觀察組口服比索洛爾片(博蘇)(國藥準字H20023012，北京華素制藥股份有限公司，5 mg×10 s)，起始劑量1.25 mg/次，1次/d，根據血壓及心率情況調整至靶劑量10.0 mg/d或達到患者最大耐受劑量，并繼續維持干預3個月。對照組給予口服酒石酸美托洛爾片(倍他樂克)(國藥準字H32025391，阿斯利康制藥有限公司，25 mg×20 s)，起始劑量：6.25 mg/次，2次/d，根據血壓及心率情況調整至靶劑量200 mg/d或達到患者最大耐受劑量。兩組患者總治療時間均為半年。

1.3 觀察指標 分別在治療前(入院時)和治療后(治療結束時)使用日本ALOK-α10型的彩色多普勒血流儀測量二尖瓣舒張早期流速峰值(E)、二尖瓣舒張晚期流速峰值(A)、二尖瓣環舒張早期流速峰值(Em)、等容舒張時間(IVRT)及左心房內徑(LAD)，并計算E/A、E/Em。分別在治療前(入院時)和治療后(治療結束時)使用美國ROCHE公司Elecsy2010全自動免疫分析儀測量血清NT-proBNP；用Bittner方法進行6 min步行距離測量；分別在入院時、治療第3個月及治療結束時采用明尼蘇達心力衰竭生活質量(MLHFQ)量表評估治療期間患者生活質量變化情況[7]。

2 結果

2.1 兩組超聲心動圖心臟舒張功能比較 治療后，觀察組E峰值、Em峰值和E/A值均高于治療前和對照組，E/Em值、A峰值、IVRT和LAD值均低于治療前和對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者心室舒張功能比較

注：與治療前比較，*P<0.05

2.2 兩組心功能其他指標比較 治療后，觀察組NT-proBNP降低(P<0.05)，6 min步行距離增加(P<0.05)，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

2.3 兩組安全性和生活質量比較 治療期間，觀察組發生3例房室傳導阻滯，3例竇性心動過緩；對照組發生3例房室傳導阻滯，2例竇性心動過緩。兩組不良事件發生率比較(13.30% vs.11.11%)差異無統計學意義(校正χ2=3.39，P=0.07)。觀察組治療3個月和治療結束時MLHFQ評分低于入院時和對照組(P<0.05)。見表3。

表2 兩組患者心功能比較

注：*與治療前比較，P<0.05

表3 兩組患者生活質量比較(分)

注：*與治療前比較，P<0.05

3 討論

HFpEF是指在心室收縮功能正常或接近正常的情況下，由于心肌的主動松弛能力和順應性降低，心肌僵硬度增加，導致心室舒張充盈受損、舒張末壓增高而出現的心力衰竭[8]。多普勒超聲心動圖是臨床評價心臟舒張功能的重要方法。常規多普勒超聲心動圖使用二尖瓣血流頻譜的二尖瓣舒張早期最大血流速度(E)和二尖瓣舒張晚期最大血流速度(A)之比E/A值來反映心室舒張功能，是診斷舒張性心衰的指標之一[9-10]。但E/A值還受到多種因素(包括心率、年齡、心肌收縮力和左心室負荷狀態等)的影響。近期研究發現，TDI測量的二尖瓣舒張早期峰值血流速度(E)與二尖瓣環舒張早期峰值運動速度均值(Em)之比E/Em能更好地評價心室的舒張功能[11]。8≤E/Em≤15時提示左心室舒張功能臨界正常或輕度異常，E/Em>15時提示左心室舒張功能明顯異常[12]。E/Em越高提示患者的預后越差[13]。NT-proBNP是proBNP的內源性片段，對心臟舒張功能障礙的診斷也具有較高的敏感性和特異性[14]。

心肌細胞肥大、心室肥厚、心肌細胞外基質(如膠原纖維)合成和分解平衡的改變，造成心室向心性重構是HFpEF主要的病理變化[15]。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RASS)和交感神經系統的慢性激活會刺激膠原纖維的合成增加和分解減少。β受體的興奮使去甲腎上腺素增加，可導致心肌肥厚、心肌損傷和間質纖維化。β受體阻滯劑可以降低心率，顯著延長心臟舒張期，減少能量消耗，改善心肌舒張期松弛、充盈和順應性；能擴張血管，降低收縮壓，減輕心臟后負荷，改善心臟的力學性能[16]；能抑制交感神經系統功能亢進，防止鈣超載，降低腎上腺素能活性，避免高濃度去甲腎上腺素對心肌的損傷，抑制心肌細胞和成纖維細胞增生[17]，促進左室肥厚消退，抑制左室進行性擴張，改善舒張功能[18]。本研究結果也證實了β受體阻滯劑能改善射血分數保留的心力衰竭患者的心功能、生活質量和臨床預后。

本研究顯示，治療后，觀察組E峰值、Em峰值、E/A、E/Em、A峰值、IVRT、LAD、NT-proBNP值和6 min步行距離均較治療前和對照組明顯改善，提示比索洛爾改善左室舒張功能的作用優于美托洛爾。比索洛爾改善左室舒張功能的原因可能包括：首先，比索洛爾為水脂雙溶性β受體阻滯劑，在機體的吸收率高，首過效應低，生物利用度高[19]。其次，比索洛爾屬高選擇性長效β1受體阻滯劑，半衰期長，藥理研究證明，比索洛爾對腎上腺素能β1受體的親和力是美托洛爾的80倍[20]，在控制靜息心率、夜間心率、平均心率及改善心率變異性、血壓變異性等方面的效果更好[21-22]。第三，在有效降壓的同時，比索洛爾能使血清NO和6-酮-前列素F1a水平更明顯升高，內皮素和血栓素B2水平下降，降低心室壓力，逆轉左心室肥厚[23]。本研究結果表明，觀察組治療后LAD優于對照組，提示比索洛爾治療HFpEF的抗心肌重塑作用較美托洛爾更為顯著。李飛等[24]研究顯示，比索洛爾可能通過調節NT-proBNP表達水平途徑，改善左室舒張功能，本研究也顯示觀察組治療后NT-proBNP水平顯著低于對照組和治療前，與上述報道一致，有待于今后藥理實驗進一步驗證。

本研究還對比了兩組患者MLHFQ評分，結果顯示，觀察組評分顯著低于對照組，提示比索洛爾有助于改善HFpEF患者遠期生活質量。袁文勝等[25]報道，長期應用比索洛爾有助于保護心肺功能，改善患者生活質量，與本文報道結果相符。此外，比索洛爾能經肝腎雙通道平衡代謝[26]，對存在潛在肝腎功能不全的老年患者更安全。而本研究顯示，比索洛爾與美托洛爾安全性相當，可能與選取的研究對象無超高齡，且排除了嚴重肝腎功能不全者有關。

綜上，比索洛爾治療HFpEF改善心功能的效果優于美托洛爾，有助于改善患者生活質量，且并不降低安全性。本研究樣本量較少，仍需要大樣本量、長時程的治療和隨訪的試驗進一步考證。