新輔助化療對晚期卵巢癌患者療效及預后分析

吳昊，石楊楊，梅雅婷，周穎，申震，吳大保

(安徽醫科大學附屬省立醫院、安徽省立醫院婦產科，合肥 230001)

作為常見的女性生殖系統惡性腫瘤，卵巢癌國內外發病數位居女性生殖系統惡性腫瘤第三位，死亡率高居首位[1]。由于早期無特異性臨床體征以及有效的篩查方法，故半數以上患者確診時已處于疾病晚期(Ⅲ期/Ⅳ期)。同時卵巢癌以腹腔內播散轉移為主，晚期患者病灶侵襲范圍較大，單純手術療效在多數情況下不滿意，即使后續聯合化療往往效果不佳。新輔助化療(NACT)[2]通過在減瘤術前采用有效、有限的化療方案減小患者腫瘤負荷，同時一定程度上減少腫瘤侵犯范圍，提高后續減瘤手術的滿意率，是近些年來晚期卵巢癌新的探索方向。本研究回顧性分析30例采用新輔助化療的晚期卵巢癌患者，通過收集患者各項臨床指標來判斷新輔助化療的效果，同時輔以術后隨訪患者無進展生存期及總生存期，探究影響患者預后的相關因素。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集安徽省立醫院2010年1月至2016年12月收治的晚期卵巢癌患者共計237例，其中30例被納入本研究，并引入腹腔鏡評分[3]描述卵巢惡性腫瘤盆腹腔內侵犯范圍。患者各項臨床指標及手術病理結果均從患者住院資料中獲取，包括年齡，國際婦產科協會(FIGO)分期，病理類型，組織學分級，治療前及新輔助化療后血紅蛋白含量、血清CA125、白蛋白含量、體力狀態、治療前腫瘤侵犯范圍通過體格檢查、影像學檢查和腹腔鏡探查確定，新輔助化療后腫瘤侵犯范圍通過減瘤手術記錄獲取。術后并發癥包括術后住院恢復期間及隨訪滿4周內出現的其他系統異常，通過電話或門診隨訪患者復發及預后情況。

1.2 評分內容 包括7項:術中探查發現是否有大網膜攣縮、腹膜腫瘤、膈面腫瘤、腸系膜攣縮、腸道轉移。腹腔鏡評分： 本研究引入腹腔鏡評分[3]描述卵巢惡性腫瘤盆腹腔內侵犯范圍。評分內容包括7項:術中探查發現是否有大網膜攣縮、腹膜腫瘤、膈面腫瘤、腸系膜攣縮、腸道轉移、胃轉移、肝轉移等情況，每項2分，總分≥8分視為初次減瘤不滿意。納入病例均行腹腔鏡探查術明確腫瘤侵犯范圍，其中20例系經腹腔鏡評分后不能滿意減瘤者，10例不能耐受減瘤手術，按期完成新輔助化療。

1.3 納入與排除標準 納入標準： ①病理學證實為原發性卵巢癌；②影像學或腹腔鏡探查FIGO分期為IIIC期或IV期；③治療方式為新輔助化療+中間型腫瘤細胞減滅術+術后輔助化療。排除標準： ①既往有惡性腫瘤病史或非原發性卵巢惡性腫瘤；②臨床資料不完整；③新輔助化療周期>4次或<2次；④死亡原因非卵巢癌。

1.4 方法 婦科腫瘤醫師通過腹腔鏡評分不能完成滿意減瘤或各種原因不能耐受手術，則予以患者3個療程化療，3周1療程，紫杉醇(175 mg/m2)或多西他賽(75 mg/m2)聯合順鉑(70 mg/m2)或卡鉑(設定曲線下面積：AUC為5)，配伍依據個人體質差異決定；化療前12 h和6 h分別予以地塞米松片75 mg口服，化療前60 min予茶苯海明50 mg口服；化療期間行止吐護胃預防性處理。完成3個標準療程新輔助化療后行中間型卵巢惡性腫瘤細胞減滅術，影像學檢查及術中探查相結合評估患者化療前后腫瘤負荷情況。中間型腫瘤細胞減滅術滿意減瘤標準為盆腹腔內無肉眼可見病灶(R0)及肉眼可見病灶≤1 cm(R1)。術后追加輔助化療，共計完成6～8個療程化療。

患者總生存期自明確診斷至患者死亡或最后1次隨訪時間。無進展生存期自明確診斷至患者查體、門診隨訪血清CA125及影像學檢查相結合提示疾病無進展。無患者失訪。

1.5 統計學處理 采用SPSS 20.0軟件進行數據分析。以Kaplan-Meier生存模型，分析描述患者無進展生存期及總生存期，并采用Log-rank檢驗進行生存資料比較。采用配對樣本的t檢驗對患者接受新輔助化療前后臨床特征的變化進行比較。采用獨立樣本的t檢驗行組間數據比較。采用卡方檢驗用于二分類變量分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者基本情況 本研究共納入晚期卵巢癌患者(FIGO分期：IIIC期/IV期)30例，年齡范圍43～67歲，年齡(56.7±5.7)歲。見表1，2。

2.2 新輔助化療效果 患者在確診卵巢癌后1周內開始行新輔助化療，治療期間患者未輸注紅細胞和白蛋白支持治療。接受新輔助化療期間的不良反應有：過敏(皮膚紅疹2例)，胃腸道高反應(惡心、嘔吐、腹痛，9例)，骨髓抑制(III度4例，IV度2例)，對癥處理后均好轉。評估患者接受新輔助化療前后的BMI指數、KPS評分、血紅蛋白量、血清白蛋白量、腹腔鏡評分、原發腫瘤最大直徑變化、繼發腫瘤最大直徑變化，胸腹水變化等。見表1。

表1 30例患者接受新輔助化療前后指標對比

注：BMI為體質指數；KPS評分為卡氏評分；NACT為新輔助化療；下表同

2.3 中間型腫瘤細胞減滅術及術后情況 新輔助完成3個療程后14 d內由婦瘤專科醫師行中間型卵巢惡性腫瘤減滅術，手術后共有21例(73.3%)完成滿意減瘤，手術時間(177.2±57.5)min(范圍：96～276 min)，共發生2例腸切除，1例行脾臟切除，1例行部分肝臟切除。中位出血量600 mL(275 mL，1 200 mL)，3人進行輸血治療，術后住院時間(9.0±2.4)d(范圍：4～13 d)，術后住院并發癥共計3例，其中2例切口愈合不良予以二次縫合，1例腸梗阻予以胃腸減壓、補液支持治療后好轉。

2.4 診療情況 隨訪患者中共計7例因復發有意愿進行二次減瘤術，術中減瘤均滿意，≥60歲者6例，<60歲者1例，兩組接受二次減瘤術占比差異有統計學意義(P=0.025)。

2.5 患者生存結局分析 中位隨訪時間為36個月(16個月，72個月)。總生存期(OS)：7例術后總生存期(42.3±13.6)個月(范圍：33～72個月)，其余21例總生存期為(22.1±5.3)個月，總生存期為30.8個月(95%CI：28.7～32.9)；兩組生存資料比較(Logrank檢驗)差異有統計學意義(P<0.05)。

平均無進展生存期(PFS)為14.9個月(95%CI：13.7～17.1)。

2.6 影響預后因素分析 采用對數秩檢驗分析各影響因素水平間的差異。結果：(1)新輔助化療后CA125水平及減瘤滿意度影響患者無進展生存期；(2)年齡、FIGO分期及減瘤滿意度影響患者總生存期；在減瘤滿意度中，R0、R1、R2組組間差異分析有統計學意義。見表2。

3 討論

3.1 新輔助化療的療效 卵巢惡性腫瘤主要的轉移方式是通過腹腔內播散性轉移，這意味著完成滿意減瘤術時需要切除相應部位的腫瘤侵犯的部分甚至全部器官，包括腸管、肝臟、脾臟、大網膜、部分膈肌等，手術范圍廣，創傷較大。本研究納入的患者入院后完善體格檢查、身體狀態評分、實驗室檢查，通過完成三個標準療程的新輔助化療，可以觀察到患者的KPS評分、血紅蛋白含量、血清白蛋白含量等指標較之前有明顯回升，這表明患者較前對較大范圍的手術有更好的耐受力，同樣在術后更快地恢復意味著能及時的接受序貫性的術后輔助治療，規范治療有助于延長患者生存期[4]。同時，新輔助化療能在一定程度上減小原發腫瘤直徑，但是對于轉移腫瘤直徑的影響較小，這可能與原發腫瘤所在位置有相應的血管通路以便靜脈化療藥物更好的到達病灶發揮作用，但繼發病灶多為卵巢惡性腫瘤細胞播散轉移所致，化療藥物經靜脈能到達轉移灶的劑量較小。相較于此，腹腔內熱灌注化療能夠提高轉移灶周圍化療藥物的濃度和接觸面積，效果優于靜脈化療[5]。

3.2 新輔助化療與減瘤 來自美國和歐洲的多中心聯合研究表明[6-7]，晚期卵巢癌患者在接受新輔助化療后能夠縮減手術范圍，減少腫瘤侵及的臟器數目，從而減小手術范圍。本研究通過納入腹腔鏡評分評估患者術前術后腫瘤轉移范圍大小，其中可見在接受化療后平均腹腔鏡評分均較化療前有所減低，代表著需要切除的受累器官明顯減少，手術難度降低能夠準許更多醫療機構讓患者接受新輔助化療來完成較晚期的卵巢癌腫瘤細胞減滅術；術前化療能機化并松解病灶減小出血量，術中創傷小，術后恢復快，并發癥少，保證患者一定程度的生活質量。Taskin[8]的研究中新輔助化療組滿意減瘤率達80.6%，高于初次腫瘤減滅術的41.2%，本研究中患者滿意減瘤率為73.3%，結果相似，對比術中出血量、住院時間等均有所改善。關于評估晚期卵巢癌是否應采用新輔助化療以達到滿意減瘤目的的相關標準眾說紛紜，而評估方法有血清CA125水平、影像學評估或者腹腔鏡探查等[9-10]。本研究采用2006年Fagotti提出的腹腔鏡評分作為評判晚期卵巢癌能否初次滿意減瘤的標準，納入的20例患者中手術達成滿意減瘤者共計17例，滿意減瘤率為85%，效果良好。

表2 30例患者預后生存分析

注：R0為無肉眼殘余病灶；R1為單個肉眼殘余病灶大于≤1 cm；R2為單個肉眼殘余病灶大于1 cm；P1值為無進展生存期比較結果，P2值為總生存期比較

3.3 新輔助化療與預后 惡性腫瘤治療的最終目的是延長患者生存期，提高患者生存質量。本研究納入30例晚期卵巢癌接受新輔助化療+中間型減瘤術患者平均無進展生存期為14.9個月(95%CI：13.7～17.1)，平均總生存期為30.8個月(95%CI：27.7～32.9)，對比國外相關結果無明顯差異[11-12]。故在此認為新輔助化療聯合中間型腫瘤減滅術尚不能改善患者預后。單因素分析中，IV期患者預后較差，遠處轉移病灶手術很難清除，術后復發所帶來的并發癥更容易導致患者死亡；減瘤滿意程度也始終作為手術醫生的終極目標，本研究中同時影響患者的無進展生存期及總生存期。在接受新輔助化療后患者腹腔鏡評分減低，減瘤滿意程度有所升高，且根據不同的減瘤滿意程度，R0所取得的患者無進展生存期及總生存期明顯高于R1組、R2組，故在能力范圍內無肉眼殘余病灶應是手術最理想的狀態；而腹腔內腫瘤殘余易成為術后復發的起點[13]，預后不佳。年輕患者的身體素質能夠耐受更多并發癥，恢復更快，能夠更好的規范化行術后輔助治療，日后復發耐受再次手術可能性大[14]，從而延長患者生存期，本研究中同樣證實。接受新輔助化療后CA125水平和減瘤滿意度是影響患者無進展生存期的因素，近年來關于CA125預測患者預后的相關研究逐漸增多，而新輔助化療后CA125高往往提示患者化療不敏感，預后不佳，主要機制在于新輔助化療應用于腫瘤負荷較重的患者時，腫瘤體積大，在化療藥物的環境下突變生成耐藥細胞的可能性大[15]，篩選出耐藥細胞容易在短時間內復發。

本研究通過納入30名標準完成新輔助化療+中間型腫瘤細胞減滅術的病例行回顧性研究，結果表明新輔助化療可以顯著改善患者行為能力、營養情況，顯著減少腹水量、胸水情況，縮小腫瘤侵犯范圍，減少手術創傷，術后并發癥少，有助于提高患者術后生活質量。但新輔助化療不能改善晚期卵巢癌預后，所以在篩選采用新輔助化療后行減瘤術的治療方式的晚期卵巢癌患者應當謹慎，腹腔鏡評分是可取的篩選方式。但新輔助化療同時為身體基礎情況較差、不能耐受手術的晚期卵巢癌患者提供了手術機會，這應是晚期卵巢癌接受新輔助化療的重要意義所在。