血漿透析濾過技術治療肝功能衰竭療效分析

崔 嵩 晁嬌嬌 周恒杰 劉思伯 葛 冬 王耀健 楊榮利

1 遼寧省大連市中心醫院重癥醫學科 116033； 2 大連醫科大學

血漿透析濾過(PDF)技術是一種集成血液凈化技術，它是將血漿成分分離技術和血液透析濾過技術(Hemodiafiltration，HDF)進行集成，使用膜型血漿成分分離器作為血液凈化器，透析液在中空纖維膜的外側流動利用彌散原理實現對小分子物質的清除，使用置換液利用對流原理使中、大分子物質通過纖維膜濾過清除，同時在血液凈化器后或經外周靜脈補充新鮮冰凍血漿(FFP)及人血白蛋白補充損失的大分子蛋白及凝血因子[1]。PDF是一種新的血液凈化及人工肝技術，尚未在臨床中廣泛推廣，現有文獻對其工作原理及治療參數設定闡述不清。大連市中心醫院重癥醫學科2016—2017年對7例重癥肝功能衰竭患者開展PDF治療19例次，獲得了滿意的療效，現將治療情況做一總結分析并對該技術進行介紹。

1 資料和方法

1.1 病例資料 回顧2016—2017年大連市中心醫院重癥醫學科收治的肝功能衰竭重癥患者共16例，其中男6例，女10例。按照人工肝類型分組，PDF組7例19例次，PE組9例12例次，兩組患者Meld評分差異無統計學意義(見表1)。

表 1 患者臨床資料

1.2 入組標準 所有患者納入標準及排除標準均符合《肝衰竭診治指南(2012 年版)》中關于肝衰竭的診療規范[2]。

1.3 排除標準 年齡≤18歲或≥80歲；(2)存在難以糾正的低氧血癥，低血壓或高血壓，嚴重的心律失常或心肺功能不全；(3)合并嚴重的感染；(4)晚期腫瘤；(5)過敏體質，不能耐受人工肝治療中輸入血液制品；(6)各種原因導致臨床資料無法收集或收集不完整。

1.4 方法

1.4.1 血管通路、設備耗材及藥品。所有患者均在超聲實時引導下經右側頸內靜脈置入中心靜脈三腔導管(CS-12123-F，12Fr，美國Arrow International Inc)建立血液凈化血管通路。PDF使用Plasauto iQ-21血液凈化裝置(旭化成可樂麗醫療株式會社，日本)、CHDF-21C血液凈化管路(旭化成醫療株式會社，日本)及EC-20W膜型血漿成分分離器(旭化成醫療株式會社，日本)，使用血液濾過置換基礎液(淼凌牌，成都青山利康藥業有限公司)作為置換液/透析液，PE使用Diapact血液凈化機(Braun，德國)，Diapact血漿置換管路(Braun，意大利)及OP-08W血漿分離器(旭化成醫療株式會社，日本)，大連市血液中心提供新鮮冰凍血漿，抗凝使用普通肝素。

1.4.2 模式及參數設置。PDF采用CHDF模式，設置血流量80～100ml/min，透析液流量600ml/h,后稀釋置換液流量450ml/h，廢液流量根據患者實際液體管理目標設定。單次治療經外周靜脈輸入同型新鮮冰凍血漿1 200ml(平均流量150ml/h)及25%人血白蛋白注射液50ml，單次治療時間約8h(圖1)。PE采用PE模式，設置血流量100～150ml/min，血漿分離率20%～30%，棄漿∶補液=1∶1，單次治療輸入同型新鮮冰凍血漿2 000～3 000ml，單次治療時間2～3h。見圖1。

1.5 療效觀察 監測每次治療前、后的肝功能、腎功能凝血功能指標，包括血漿總膽紅素(TBiL)、血氨(BA)、丙氨酸轉氨酶(ALT)、白蛋白(ALB)、肌酐(Cr)、活化部分凝血活酶時間(APTT )及國際標準化比值(INR)，對比每次治療前、后上述指標的變化，分析治療效果。將末次人工肝治療后30d作為觀察終點，對比兩組患者肝性腦病發生率及肝衰病死率，評估兩種人工肝治療方式對患者預后的影響。

圖1 PDF體外循環管路模式及治療參數設置

2 結果

2.1 治療前、后肝功能變化 PDF組治療后血氨明顯下降[(67.42±48.75)μmol/L比(41.00±18.98)μmol/L，P=0.035]，PE組無變化；兩組治療后TBiL均出現明顯下降(PDF組(252.11±147.01)μmol/L比[(216.99±140.89)μmol/L，P=0.005；PE組(238.41±144.35)μmol/L比(191.75±128.61)μmol/L,P=0.004]，但兩組降幅差異無統計學意義(P=0.502)。兩組治療前、后ALT及ALB的變化差異無統計學意義(P>0.05)，見圖2。

圖2 血液凈化治療前、后肝功能變化

2.2 治療前、后腎功能及凝血功能變化 兩組治療前后Cr、APTT及INR均未出現明顯變化，兩組間對比差異無統計學意義(P>0.05)，見圖3。

2.3 患者轉歸 兩組患者血液凈化治療期間均未發生出血并發癥，均未發生與血液凈化治療相關的明顯血流動力學波動。PDF組及PE組分別有2例(28.57%)及3例(33.33%)發生肝性腦病，差異無統計學意義(P>0.05)。以末次血液凈化治療后30d為觀察終點，PDF組死亡1例(14.29%)，PE組死亡3例(33.3%)，差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

3 討論

上世紀90年代至本世紀初，PE聯合CHDF作為人工肝的一種形式曾被用于手術后肝功能不全或膿毒癥肝功異常導致的高膽紅素血癥的治療，目的是清除蛋白結合毒素的同時更加有效地清除細胞因子，并避免代謝性堿中毒、低鈣血癥等副作用[3]。但是，復雜的管路連接增加了操作的復雜性，提高了感染的風險，也大幅增加了治療的成本[4]。

圖3 血液凈化治療前、后腎功能及凝血功能變化

2002年，日本學者Mori T和Eguchi Y等人首次報道了PDF技術[5]。PDF是血漿成分分離技術和血液透析濾過技術集成的產物，兼具二者的優點，只使用一臺血液凈化設備，管路連接類似于血液透析濾過，治療模式選擇CVVHDF或CHDF，使用膜型血漿成分分離器代替血濾器，既可清除中、小分子溶質及水分，也可清除肝衰或膿毒癥時體內產生的細胞因子及蛋白結合毒素等較大分子溶質，通過補充適當的新鮮冰凍血漿及人血白蛋白可減少對凝血功能和血漿白蛋白濃度的影響，但血漿用量明顯少于普通血漿置換，并可減少輸血相關并發癥。

連續性血液透析濾過使用的血濾器膜孔徑較小(一般<0.02μm)，截留分子量一般為20～30KD，高截留分子量濾器一般也不超過60KD，只能用于清除中、小分子溶質及體內多余的水分，無法清除肝衰或膿毒癥時體內產生的細胞因子及蛋白結合性毒素。PDF使用的血漿成分分離器膜孔徑介于血濾器及普通血漿分離器之間，可允許水溶性的中小分子溶質、分子量低于白蛋白的蛋白成分及蛋白結合性毒素透過，分子量更大的球蛋白、纖維蛋白原及絕大部分凝血因子無法透過；同時，由于其對白蛋白的篩選系數較低，相較于普通血漿分離器可減少白蛋白的損失。PDF治療過程中向患者體內補充適當的人血白蛋白及FFP可以彌補損失的白蛋白，維持血漿膠體滲透壓及血流動力學的穩定。

本研究中使用旭化成EC-20W膜型血漿成分分離器，中空纖維內徑175μm，平均膜孔徑為0.01μm，膜厚40μm，有效表面積2.0m2，對白蛋白篩選系數≥20%，總蛋白篩選系數≥15%，可有效清除部分炎性因子及白蛋白，進而清除蛋白結合性溶質。此膜對血氨及膽紅素清除效果滿意，對血氨的清除超過PE，可有效緩解肝性腦病臨床癥狀。本研究中，PDF治療前、后未觀察到血漿白蛋白、凝血功能及血流動力學的明顯改變，也無出血并發癥，證明PDF不會對白蛋白及凝血功能帶來明顯影響，血流動力學穩定，治療安全性較高。

旭化成EC-30W、EC-40W、EC-50W血漿成分分離器平均膜孔徑逐漸增大，對白蛋白篩選系數分別增加至≥40%、≥50%及≥60%，對白蛋白清除逐漸增高，有利于白蛋白結合毒素的清除，但會導致白蛋白過多損失，尤其不利于患者血流動力學穩定。因此，對重癥患者進行PDF治療建議選用旭化成EC-20W血漿成分分離器。

PDF血流量通常設定80～100ml/min，透析液流量為400～600ml/h，后稀釋置換液流量280～450ml/h, 白蛋白及FFP可經血液凈化管路以后稀釋形式補充，也可經外周靜脈補充至體內，流量通常為150ml/h，單次治療時間6～8h[6-7]。上述治療參數可根據實際情況進行調整。對水溶性中、小分子溶質(如血氨、肌酐)可通過增加透析液流量提高清除。本研究中，血液凈化治療目的以肝臟支持為主，納入的患者多未合并嚴重腎功能損傷，肌酐基線水平相對較低，且每次血液凈化治療時間較短，透析液流量相對較低，導致兩組中均未觀察到血液凈化治療前、后具有統計學意義的肌酐降低；如要增加對肌酐等小分子溶質的清除可通過增加透析液流量來實現。增加PDF后稀釋置換液流量可提高對部分炎癥因子及ALB結合溶質(如膽紅素)的清除，但同時增加白蛋白損失，也增加FFP的使用量；因此，應避免設置過高的置換液流量，以免抵消PDF相較于PE的優勢。

目前，在歐洲國家多使用MARS和Prometheus系統清除蛋白結合性毒素。相較于這兩種方法，PDF系統更加簡單，治療成本更低(單次治療PDF 1 185美元，MARS 2 600美元)[8]。單次PDF治療相較于PE可節約1 000ml左右新鮮冰凍血漿，非常有利于節約寶貴的血漿資源，并降低了大量輸注新鮮冰凍血漿(FFP)帶來的枸櫞酸蓄積、代謝性堿中毒以及其他輸血相關并發癥，這也是PDF的一大優點。

在日本，近年來多使用PDF作為人工肝的一種形式來治療嚴重肝功能衰竭，同時也有少量報道嘗試將其用于膿毒癥的治療[9]。由于PDF既可以清除水溶性中小分子毒素，也可以清除部分蛋白結合毒素，還可以清除中毒后產生的大量炎性因子，所以完全有可能將其用于中毒的治療。作為一種新的血液凈化及人工肝治療方法，PDF在國內尚未廣泛開展，不同參數設置下PDF的治療效果仍有待于進一步研究。近年來提出“高流量PDF”，將透析液流量設置為3 000ml/h，每次補充FFP總量為3 000ml，治療時間6h，可以提高水溶性毒素及白蛋白結合毒素的清除率[10]。“持續性PDF(CPDF)”則將單次PDF治療

時間延長至24h以上，可以明顯改善膿毒癥休克合并肝衰患者的血流動力學狀態和全身炎癥反應[11]。筆者科室曾經使用CPDF治療35h時成功搶救1例口服大量秋水仙堿片中毒導致嚴重骨髓抑制及多器官功能障礙的患者，療效滿意。

通過本研究可見，PDF可有效清除肝衰患者的血氨及膽紅素，對血氨的清除優于PE；同時可調節液體平衡、糾正電解質紊亂及酸堿失衡；對凝血功能及血漿白蛋白水平無明顯影響；治療期間未出現明顯的血流動力學波動，是一種安全、有效的人工肝治療方法。本研究中兩組的肝性腦病發生率及肝衰病死率差異無統計學意義，PDF相對于PE并未改變患者預后，可能與樣本量有關，需繼續積累病例擴大樣本量進一步觀察對患者預后的影響。

總之，PDF是一種安全、有效、具有極大推廣潛力的重癥血液凈化及人工肝治療方法。