氟伐他汀對急性心肌梗死后大鼠心室重構及MMP-9因子的影響

常 純

天津醫科大學總醫院濱海醫院保健醫療科，天津市 300480

急性心肌梗死后心室重構是一種進行性病理生理發展過程，也是發生慢性心功能不全的主要病理基礎，研究表明，心肌梗死后心室重構是造成心功能降低的重要原因[1]。因此，如何預防心肌梗死后心室重構對改善患者心功能具有重要的意義。臨床資料證實，他汀類藥物對逆轉心室重構、改善心功能以及減低心肌梗死風險發生率具有良好的作用效果[2]。本研究以大鼠作為實驗模型，探討氟伐他汀對急性心肌梗死后大鼠心室重構及MMP-9因子的影響，為臨床急性心肌梗死的診治提供一定的理論依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年7月—2018年7月間47只Wistar雄性實驗大鼠為臨床研究資料，47只大鼠由哈爾濱醫科大學附屬第二醫院實驗動物中心提供，體重200～300g，鼠齡4～5個月。采用隨機數字分組法將其分為假手術組(27只)、心梗組(9只)和心梗用藥組(11只)，三組大鼠鼠齡及體重比較差異無統計學意義(P>0.05)，具可比性。

1.2 心梗模型建立方法 心梗用藥組大鼠：10%水合氯醛麻醉后，氣管插管連接動物呼吸機，于大鼠左側胸下第4、5肋間切開，逐層打開胸腔及心包，暴露心臟后，于左前降支近端距離主動脈根部2～3mm處，絲線結扎冠狀動脈，結扎后可見大鼠心室前壁變白，心電圖ST段明顯抬高。術后均給予氟伐他汀(海正輝瑞制藥有限公司，國藥準字：H20070167)灌胃，劑量為20mg/(kg·d)，假手術組逐層打開胸腔及心包后，不做穿線和結扎處理。假手術組、心梗組不給予氟伐他汀治療，而以同心梗用藥組等量的生理鹽水灌胃。三組均于手術4周后觀察心室重構效果及MMP-9因子變化情況。

1.3 心功能測定 4周灌胃結束，先麻醉稱重后再對大鼠左心室射血分數(LVEF)、左心室舒張期末內徑(LVEDD)、左心室收縮期末內徑(LVESD)、室間隔厚度(IVS)進行檢測。

1.4 血漿基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)測定 4周后取大鼠頸靜脈血1ml，離心后取上層清液并保存在-80℃冰箱中待用。MMP-9采用酶聯免疫吸附法(ELISA)進行測定，試劑盒來自默沙克生物公司，檢驗過程嚴格按照使用說明書進行。

1.5 左心室指數測定 大鼠稱量體重后處死，取出大鼠心臟后，純凈水洗凈，使用棉布吸干水分后剪去心房和右心室，保留左心室并計算左心室質量指數(LVMI)，LVMI=左室質量/體質量。

2 結果

2.1 各組大鼠心功能情況比較 三組大鼠LVEF比較，假手術組>心梗用藥組>心梗組，差異具有統計學意義(P<0.05)；三組大鼠LVEDD、LVESD、IVS比較，假手術組<心梗用藥組<心梗組，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 氟伐他汀對大鼠心功能的影響

注：與假手術組及心梗組比較，◆P<0.05；與假手術組比較，▲P<0.05。

2.2 各組大鼠LVMI指數及MMP-9情況比較 三組大鼠LVMI、MMP-9比較，假手術組<心梗用藥組<心梗組，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 各組大鼠LVMI指數及MMP-9情況比較

注：與假手術組及心梗組比較，◆P<0.05；與假手術組比較，▲P<0.05。

3 討論

目前，臨床上多數學者認為，胞外基質的合成和降解失衡，如左心室形態、結構及分布改變，胞外基質種類及含量的變化，心肌間質及實質失衡等在急性心肌梗死后心室重構過程中起到重要的作用，而急性心梗后細胞膠原代謝活躍是導致心肌肥厚以及心功能降低的重要原因之一[3-4]。基質金屬蛋白酶(MMP)是一組存在于心肌間質的Zn2+、Ca2+依賴性蛋白酶家族，目前，MMPs家族已分離鑒別出26個成員，分別為MMP1～26，其中，MMP-9為Ⅳ型膠原酶，其主要作用是降解細胞外基質(ECM)中的各種蛋白，如：副纖維蛋白、彈性蛋白等，進而解離整聯蛋白，產生修復性的纖維化[5]。本研究結果顯示，心梗用藥組MMP-9表達水平明顯低于心梗組，高于假手術組。結果表明，MMP-9參與了心肌梗死后心室的重構過程，而氟伐他汀可抑制大鼠血漿MMP-9的表達。

陳玉嬌[6]的研究發現，他汀類藥物在抑制急性心肌梗死后左心室重構，改善心功能方面具有重要的作用。氟伐他汀為羥甲戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，可將HMG-CoA轉化為3-甲基-3, 5-二羥戊酸，進而可起到延緩動脈粥樣硬化的進程，防止心室重構，減輕心室壓力負荷，逆轉心肌肥厚，改善患者心功能和遠期預后的效果[7]。氟伐他汀的作用機制大概有如下幾點：(1)抗氧化、改善血管內皮功能以及減少血小板栓塞，從而改善冠脈血流及心肌灌注；(2)抗炎作用，通過與白細胞介素、腫瘤壞死因子等炎癥細胞因子相互作用，從而發揮其重要的抗炎功能；(3)可對胞外信號調節激酶的磷酸化過程進行抑制；(4)通過抑制腎素血管緊張素的活性，從而減少血管緊張素的生成[8]。本研究結果顯示，心梗用藥組大鼠LVEF高于心梗組，低于假手術組；LVEDD、LVESD、IVS、LVMI高于假手術組，低于心梗組(P<0.05)。結果表明，氟伐他汀可逆轉心室重構，改善心功能。

綜上所述，氟伐他汀可顯著降低急性心肌梗死大鼠血漿MMP-9表達水平，從而有利于逆轉心肌梗死后心室重構，改善心功能，為他汀類藥物的臨床應用提供了重要的依據。