細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合腹腔熱灌注化療治療腹膜假黏液瘤的研究進(jìn)展

李鑫寶，姬忠賀，林育林，李 雁

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院腹膜腫瘤外科 北京市腫瘤深部熱療和全身熱療技術(shù)培訓(xùn)基地 首都醫(yī)科大學(xué)腫瘤學(xué)系，北京 100038)

腹膜假黏液瘤(pseudomyxoma peritonei,PMP)是一種以黏液性腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的黏液在腹腔內(nèi)集聚、再分布為特征的惡性腫瘤臨床綜合征，典型臨床表現(xiàn)為黏液性腹水、持續(xù)性腹脹、進(jìn)行性腸梗阻、腹膜種植、腹腔臟器粘連、網(wǎng)膜及卵巢受累[1-3]。該病最先由Rokitansky于1842年報(bào)道[4]，整體發(fā)病率為(1～2)/100萬(wàn)[1,5]，且有增高趨勢(shì)[6]，但仍屬于罕見(jiàn)病范疇。

PMP來(lái)源廣泛，大部分源于破裂的闌尾黏液性腫瘤，少部分源于卵巢、結(jié)腸、臍尿管等臟器的原發(fā)性黏液性腫瘤。國(guó)際上，腹膜表面腫瘤國(guó)際聯(lián)盟對(duì)PMP病理類(lèi)型達(dá)成共識(shí)[3]，分為4類(lèi)：無(wú)細(xì)胞性黏液；腹膜低級(jí)別黏液瘤或播散性腹膜黏液腺瘤病；腹膜高級(jí)別黏液癌或腹膜黏液腺癌病；腹膜高級(jí)別黏液癌伴印戒細(xì)胞或腹膜黏液腺癌伴印戒細(xì)胞。現(xiàn)就PMP的國(guó)內(nèi)外治療現(xiàn)狀及研究進(jìn)展予以綜述。

1 PMP進(jìn)展過(guò)程

PMP主要源于闌尾黏液性腫瘤。腫瘤細(xì)胞持續(xù)產(chǎn)生黏液，腫瘤組織阻塞闌尾腔，腔內(nèi)黏液持續(xù)積聚，壓力持續(xù)增高，導(dǎo)致闌尾壁穿孔或破裂；伴或不伴有腫瘤細(xì)胞的黏液突然釋放或緩慢漏出到腹盆腔內(nèi)；此后，腹腔內(nèi)游離或種植于腹膜上的腫瘤細(xì)胞持續(xù)增殖并產(chǎn)生黏液性腹腔積液，形成PMP。

腹腔內(nèi)黏液沿液體流動(dòng)路徑(主要為右側(cè)結(jié)腸旁溝)，到達(dá)重吸收的主要部位(右側(cè)膈肌、網(wǎng)膜腹膜)，經(jīng)腹膜淋巴孔、腹膜下小淋巴管、胸導(dǎo)管進(jìn)入血液循環(huán)；此過(guò)程中液體被重吸收，黏液性腫瘤細(xì)胞積聚在重吸收部位，被腹膜淋巴孔捕獲，形成大量腫瘤組織；這就是“再分布現(xiàn)象”。另外，重力作用促進(jìn)了黏液性腫瘤細(xì)胞及黏液在盆腔內(nèi)堆積[1,6],見(jiàn)圖1。

終末階段，大量腫瘤組織及黏液充滿(mǎn)整個(gè)腹盆腔，導(dǎo)致胃腸道蠕動(dòng)受限、癌性粘連，出現(xiàn)腸梗阻癥狀，不能進(jìn)食或排泄，營(yíng)養(yǎng)消化，最終死于惡病質(zhì)。

PMP作為惰性、慢性進(jìn)展性疾病，中位生存時(shí)間為5.9～6.3年，長(zhǎng)期生存最高可達(dá)20年。但隨著疾病的進(jìn)展、治療后多次復(fù)發(fā)，需重復(fù)減瘤術(shù)緩解腸梗阻癥狀，無(wú)進(jìn)展生存期較短，中位無(wú)進(jìn)展生存期為2.5年，5年、10年生存率分別僅為53%～75%、10%～32%[1,7]。

2 PMP治療現(xiàn)狀

2.1國(guó)內(nèi)治療現(xiàn)狀 目前國(guó)內(nèi)對(duì)PMP認(rèn)識(shí)不足，具體表現(xiàn)在以下幾點(diǎn)。①臨床誤診現(xiàn)象常見(jiàn)：PMP的黏液性腹腔積液常被誤診為肝硬化腹水、卵巢腫瘤、結(jié)核性腹膜炎、腹腔轉(zhuǎn)移癌等[8-10]；②治療時(shí)機(jī)延誤：很多患者闌尾切除術(shù)后病理診斷為闌尾黏液性腫瘤，尤其是T4期腫瘤、T3期黏液腺癌或闌尾源性PMP，存在腹膜種植轉(zhuǎn)移高危因素、已形成PMP，未采取專(zhuān)業(yè)化細(xì)胞減滅術(shù)(cytoreductive surgery,CRS)+腹腔熱灌注化療(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy,HIPEC)積極干預(yù)，錯(cuò)過(guò)最佳治療時(shí)機(jī)；③臨床漏診：卵巢黏液性腫瘤未按照臨床常規(guī)和指南切除闌尾，可能漏診闌尾源性PMP。

國(guó)內(nèi)對(duì)PMP研究較匱乏。近10年(2009—2018年)國(guó)內(nèi)發(fā)表的主要臨床研究11篇[9,11-20]，主要特點(diǎn)：①多數(shù)研究樣本量較小，7～92例；②均為單中心研究；③4篇[11-13,19](36.4%)為非隨機(jī)對(duì)照研究，7篇[9,14-18,20](63.6%)為觀察性研究；④隨訪(fǎng)時(shí)間較短，無(wú)長(zhǎng)期生存分析；⑤僅3篇[14-15,17](27.3%)進(jìn)行生存預(yù)后分析，篩選獨(dú)立預(yù)后因素，指導(dǎo)臨床治療。綜上所述，目前國(guó)內(nèi)缺乏大樣本量、多中心、隨機(jī)對(duì)照等系統(tǒng)性研究。

國(guó)內(nèi)對(duì)PMP治療不規(guī)范，在外科治療方面主要采取減瘤術(shù)，切除大部分腫瘤，以緩解腹脹、呼吸困難、營(yíng)養(yǎng)障礙等癥狀，甚至只采取活檢術(shù)，明確病理診斷；輔助治療方面，主要采取全身化療、腹腔化療等。隨著CRS+HIPEC為主的整合治療技術(shù)體系建立，CRS+HIPEC中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)的制訂[21]、臨床推廣，逐漸被國(guó)內(nèi)各腫瘤診療中心接受，但規(guī)范性較差：①未完全CRS，不能有效阻斷腫瘤進(jìn)展；②HIPEC灌注時(shí)機(jī)、化療藥物、劑量選擇、溫度控制、灌注時(shí)間、灌注方式、灌注次數(shù)等尚未程序化，未認(rèn)識(shí)到HIPEC是綜合診療技術(shù)的有機(jī)部分，而非象征性補(bǔ)充。

郗頌文[19]報(bào)道，減瘤術(shù)組、減瘤術(shù)+HIPEC組5年生存率分別為23.81%、85.71%(P<0.05)，認(rèn)為HIPEC可顯著延長(zhǎng)患者生存期。周海濤等[11]報(bào)道，CRS組、減瘤術(shù)組5年生存率分別為70.0%、21.7%(P=0.015)，CRS可提高患者生存率。此為目前國(guó)內(nèi)PMP治療效果最佳的研究報(bào)道。

A.闌尾腫瘤，腫瘤局限于闌尾腔內(nèi)；B.闌尾腔阻塞、黏液積聚，圓框內(nèi)插圖為闌尾囊腫實(shí)景圖；C.闌尾壁穿孔或破裂，圓框內(nèi)插圖顯示闌尾穿孔，黏液釋放；D.再分布現(xiàn)象，黏液沿兩側(cè)結(jié)腸旁溝再分布播散至整個(gè)腹盆腔

圖1闌尾黏液性腫瘤形成PMP過(guò)程示意圖

2.2國(guó)際治療現(xiàn)狀 早期有文獻(xiàn)報(bào)道PMP采取保守治療[22]、黏液溶解藥物[23]、光療[24]、系統(tǒng)化療、放療等措施[25]，臨床療效均較差。

Spratt等[26]首次采用CRS+HIPEC治療PMP患者1例，術(shù)后未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，術(shù)后8個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存，提示區(qū)域性綜合治療策略有效且安全性較好，為PMP治療提供了新思路。Sugarbaker[27]對(duì)接受CRS+HIPEC的PMP患者進(jìn)行回顧性分析，認(rèn)為CRS+HIPEC是PMP的最佳治療方案。2008年，國(guó)際上各主要腹膜癌診療中心[28]就CRS+HIPEC治療PMP達(dá)成專(zhuān)家共識(shí)。2012年，Chua等[29]詳細(xì)分析國(guó)際上多中心2 298例PMP患者治療數(shù)據(jù)，顯示規(guī)范性CRS+HIPEC可使總生存期達(dá)到196個(gè)月(16.3年)，無(wú)進(jìn)展生存期達(dá)到98個(gè)月(8.2年)，10年、15年生存率分別為63%、59%。由于這些突出的臨床療效，2014年腹膜表面腫瘤國(guó)際聯(lián)盟在荷蘭召開(kāi)第九屆國(guó)際腹膜癌大會(huì)，正式推薦CRS+HIPEC作為PMP的標(biāo)準(zhǔn)治療[30]。

近10年(2009—2018年)，各國(guó)腹膜癌診療中心已廣泛采用規(guī)范性CRS+HIPEC治療PMP，并逐步開(kāi)展臨床研究[2,29,31-45]，多為單中心或多中心大樣本量病例分析，仍缺乏隨機(jī)對(duì)照研究。

2.3國(guó)內(nèi)外治療對(duì)比 對(duì)比國(guó)內(nèi)國(guó)際研究可發(fā)現(xiàn)我國(guó)CRS+HIPEC治療PMP的水平與國(guó)際最佳水平仍存在不小差距，見(jiàn)圖2，突出表現(xiàn)在以下幾點(diǎn)。①臨床病期較晚：大多數(shù)PMP的腹膜癌指數(shù)(peritoneal cancer index,PCI)[46]在30分以上，而國(guó)際上中位PCI為19～24分[2,31-32,40-41]，PCI>30者約13%[29]；②細(xì)胞減滅程度(completeness of cytore-duction,CC)[27]0～1切除率較低：大多數(shù)行減瘤術(shù)，而國(guó)際上CC0～1可達(dá)66%～95%[2,29,31,35,39-41]；③HIPEC技術(shù)方案不統(tǒng)一：HIPEC灌注時(shí)機(jī)、化療藥物、溫度控制、灌注時(shí)間、灌注方式、灌注次數(shù)等尚未程序化。

鑒于這些問(wèn)題還需做出以下努力。①PMP自然病程早期診斷、接受治療：大量研究表明[29,32,41-44]，PCI是PMP患者總生存期、無(wú)進(jìn)展生存期以及嚴(yán)重不良事件的獨(dú)立預(yù)后因素，故應(yīng)提高對(duì)PMP的認(rèn)識(shí)，尤其是腫瘤科醫(yī)師，能夠在PMP自然病程早期鑒別診斷，并采取規(guī)范性CRS+HIPEC，患者不僅延長(zhǎng)生存期，而且減少?lài)g(shù)期嚴(yán)重不良事件發(fā)生的可能性；②規(guī)范CRS：研究表明CC是PMP患者總生存期、無(wú)進(jìn)展生存期的另一個(gè)獨(dú)立因素[29,31,37, 41-44]，故應(yīng)規(guī)范CRS，盡可能達(dá)到完全CRS,即CC0～1；③規(guī)范HIPEC[47-48]，即選擇PMP敏感性藥物、腹腔高濃度而全身不良反應(yīng)小(絲裂霉素C、紫杉醇、順鉑等)、腹腔內(nèi)溫度43 ℃、持續(xù)60 min、CRS后立即行術(shù)中HIPEC、循環(huán)灌注以均勻分布藥物等，并程序化，保證熱療與化療，以及與完全CRS的協(xié)同作用最大化。

CRS:細(xì)胞減滅術(shù)；HIPEC:腹腔熱灌注化療；OS:總生存期；CDDP:順鉑；MMC:絲裂霉素C；5-FU:5-氟尿嘧啶；TXT:多西他賽；PCI:腹膜癌指數(shù)；CC:細(xì)胞減滅程度；MTD:最大程度減瘤術(shù)；DPAM:播散性腹膜黏液腺瘤病；PMCA:腹膜黏液腺癌病

圖22009—2018年國(guó)內(nèi)外關(guān)于PMP主要臨床研究結(jié)果

3 標(biāo)準(zhǔn)治療

從病理學(xué)上講，腹膜黏液腺癌病、腹膜黏液腺癌

伴印戒細(xì)胞應(yīng)立即行規(guī)范性CRS+HIPEC；而低級(jí)別PMP(無(wú)細(xì)胞性黏液、播散性腹膜黏液腺瘤病)應(yīng)如何治療仍存在爭(zhēng)議。大量研究發(fā)現(xiàn)[44,49-52]，無(wú)細(xì)胞性黏液PMP患者4年腹膜復(fù)發(fā)率為1.8%；闌尾漿膜面腫瘤細(xì)胞侵犯的PMP者4年腹膜復(fù)發(fā)率高達(dá)26.5%；這些情況下需行搶救性CRS+HIPEC，以避免腫瘤細(xì)胞腹膜播散加重。根據(jù)大樣本病理資料系統(tǒng)分析，國(guó)際上已達(dá)成共識(shí)，低級(jí)別PMP(無(wú)細(xì)胞性黏液、播散性腹膜黏液腺瘤病)、高級(jí)別PMP(腹膜黏液腺癌病、腹膜黏液腺癌伴印戒細(xì)胞)均需行規(guī)范性CRS+HIPEC治療。

3.1理論基礎(chǔ) CRS+HIPEC體現(xiàn)了以手術(shù)為主的綜合治療優(yōu)勢(shì)，整合了手術(shù)切除、區(qū)域化療、熱療、大容量液體灌洗的協(xié)同作用，通過(guò)手術(shù)徹底清除肉眼可見(jiàn)的腫瘤組織，HIPEC的熱化療協(xié)同作用清除殘余微轉(zhuǎn)移灶[53]和游離癌細(xì)胞[21,47-48,54-55]。

按照腫瘤治療學(xué)的原則，CRS+HIPEC的主要理論依據(jù)包括以下幾點(diǎn)。①手術(shù)切除：CRS通過(guò)腹膜切除聯(lián)合腹盆腔臟器，切除肉眼可見(jiàn)的腫瘤組織，最大限度地降低腫瘤負(fù)荷。②HIPEC藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢(shì)：腹膜間皮細(xì)胞層、基膜、細(xì)胞外基質(zhì)網(wǎng)格結(jié)構(gòu)、血管內(nèi)皮等形成“腹膜-血漿屏障”，腹腔灌注化療藥物濃度可達(dá)到同一時(shí)間血漿藥物濃度的20～1 000倍，增強(qiáng)了藥物對(duì)腹膜癌細(xì)胞的直接殺傷作用，又減輕了全身不良反應(yīng)。③HIPEC熱療效應(yīng)：在組織水平使癌組織內(nèi)微血管阻塞，引起腫瘤組織缺血性壞死；在細(xì)胞水平，破壞細(xì)胞自穩(wěn)機(jī)制，激活溶酶體、破壞胞質(zhì)和胞核，干擾能量代謝；在分子水平使癌細(xì)胞膜蛋白變性，干擾蛋白質(zhì)、DNA合成。④協(xié)同作用：熱療與化療協(xié)同抗腫瘤在43 ℃時(shí)明顯增強(qiáng)；化療藥物的滲透深度可達(dá)5 mm，而且熱療可提高腫瘤細(xì)胞對(duì)某些抗癌藥物的反應(yīng)率。⑤液體沖洗：大劑量液體持續(xù)循環(huán)灌注，對(duì)腹腔內(nèi)游離癌細(xì)胞和微轉(zhuǎn)移灶起到機(jī)械沖刷作用，并將熱量與藥物均勻分布于整個(gè)腹盆腔。

3.2臨床療效 近10年(2009—2018年)國(guó)際主要臨床研究中[2,29,31-45]，行規(guī)范性CRS+HIPEC，中位總生存期可達(dá)100～196個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期可達(dá)40～110個(gè)月，5年生存率可達(dá)73%～94%，10年生存率可達(dá)36%～85%，3、5、10年無(wú)進(jìn)展生存率分別為51%～87%、38%～80%、61%～70%。其中，Chua等[29]進(jìn)行的國(guó)際多中心大樣本研究，中位總生存期為196個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期為98個(gè)月，5年、10年生存率分別為74%、63%，是目前國(guó)際上最理想、最有代表性的臨床療效。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院腹膜腫瘤外科前期研究[56]，182例接受CRS+HIPEC治療PMP患者，中位總生存期65個(gè)月，5年生存率為50%。可見(jiàn)，CRS+HIPEC可以顯著延長(zhǎng)PMP患者總生存期、無(wú)進(jìn)展生存期，既能延長(zhǎng)PMP患者生存期、改善患者癥狀及生活質(zhì)量，又能減少患者反復(fù)手術(shù)次數(shù)、經(jīng)濟(jì)壓力。

3.3安全性 為達(dá)到完全CRS，常需行多部位、多臟器、多區(qū)域腹膜聯(lián)合切除，多處淋巴結(jié)清掃，術(shù)后腹盆腔臟器復(fù)雜重建[57]；手術(shù)時(shí)間較長(zhǎng)，平均約10 h；HIPEC可在一定程度上抑制胃腸道吻合口的愈合[58]；上述因素增加了CRS+HIPEC不良事件發(fā)生率及死亡率[59]。綜合近10年國(guó)際主要臨床研究，嚴(yán)重不良事件發(fā)生率為7%～53%，再手術(shù)率4%～18%，圍術(shù)期死亡率0%～4%，主要嚴(yán)重不良事件為敗血癥、肺部感染、胸腔積液、氣胸、胃腸瘺、胰瘺、膽瘺、腸梗阻、腹腔膿腫、腹腔出血、泌尿系瘺、切口感染、骨髓抑制、靜脈血栓栓塞癥、心肌梗死等[2,29,31-45]。隨著學(xué)習(xí)曲線(xiàn)發(fā)展，手術(shù)技術(shù)、圍術(shù)期管理水平提高，圍術(shù)期嚴(yán)重不良事件發(fā)生率、死亡率將進(jìn)一步降低，而且應(yīng)認(rèn)識(shí)到未接受該綜合治療的PMP患者預(yù)后更差。

3.4學(xué)習(xí)曲線(xiàn) CRS操作難度大、技術(shù)要求水平高；HIPEC要求精準(zhǔn)控制溫度(≤0.5 ℃)、流量(≤±5%)及灌注時(shí)間；手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)，血流動(dòng)力學(xué)管理及麻醉管理要求高；圍術(shù)期多臟器功能維護(hù)難度大；這些導(dǎo)致CRS+HIPEC治療PMP的學(xué)習(xí)曲線(xiàn)較長(zhǎng)。

Kusamura等[60]研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤中心完成中位100(78～284)例、腫瘤外科醫(yī)師完成中位96(86～284)例CRS+HIPEC才能達(dá)到技術(shù)穩(wěn)定。同樣，Andreasson等[61]研究提示，需完成220±10例CRS+HIPEC才能實(shí)現(xiàn)技術(shù)穩(wěn)定，患者CC0～1率顯著提高(P=0.000 2)，術(shù)中出血量顯著降低(P<0.000 1)，術(shù)后再手術(shù)率降低(P=0.020)，總生存期顯著改善(P=0.020)。提示PMP患者在有經(jīng)驗(yàn)的腹膜癌診療中心接受CRS+HIPEC治療生存明顯獲益，圍術(shù)期嚴(yán)重不良事件發(fā)生可能性較小；腹膜癌專(zhuān)科醫(yī)師應(yīng)在專(zhuān)業(yè)腹膜癌診療中心進(jìn)行嚴(yán)格的技術(shù)訓(xùn)練，達(dá)到技術(shù)穩(wěn)定，使PMP患者生存獲益。

4 小 結(jié)

隨著國(guó)際腫瘤學(xué)界逐漸開(kāi)展CRS+HIPEC治療PMP的臨床研究，已積累了一些循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，表明CRS+HIPEC可延長(zhǎng)PMP患者的總生存期、無(wú)進(jìn)展生存期，最佳總生存期達(dá)196個(gè)月(約19年)，最佳無(wú)進(jìn)展生存期達(dá)98個(gè)月(約8年)，10年、15年生存率分別達(dá)到63%、59%[29]，臨床療效顯著，推薦規(guī)范性CRS+HIPEC作為PMP的標(biāo)準(zhǔn)治療。綜合目前臨床研究，仍需隨機(jī)對(duì)照研究、Meta分析等高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)，并進(jìn)一步完善該綜合診療技術(shù)。

規(guī)范性CRS+HIPEC綜合診療技術(shù)作為PMP的有效治療措施，國(guó)內(nèi)只有少數(shù)腫瘤中心開(kāi)展，且規(guī)范性較差，因此亟需臨床推廣，并在腫瘤學(xué)界形成治療指南，以改善目前國(guó)內(nèi)PMP治療現(xiàn)狀。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院腹膜腫瘤外科長(zhǎng)期致力于以CRS+HIPEC為主的腹膜癌綜合診療技術(shù)，進(jìn)行了大量的基礎(chǔ)[62]、轉(zhuǎn)化[63]、臨床研究[64]，有近千例的治療經(jīng)驗(yàn)，并形成了術(shù)后高肌紅蛋白血癥[65]、胃腸道瘺[66]、靜脈血栓栓塞癥[67]等嚴(yán)重不良事件預(yù)防與治療技術(shù)體系；牽頭制訂了我國(guó)首個(gè)治療腹膜表面腫瘤的專(zhuān)家共識(shí)[21]，并被評(píng)為北京市目前唯一的腫瘤深部熱療培訓(xùn)基地和國(guó)際合作中心，將在CRS+HIPEC治療PMP方面開(kāi)展更多全方位技術(shù)培訓(xùn)，以整體提高我國(guó)治療PMP的療效。