3種中藥注射液聯合培美曲塞和卡鉑治療肺腺癌的回顧性分析

胡燁焰， 周謙君

（上海市胸科醫院，上海交通大學附屬胸科醫院，上海200030）

原發性支氣管肺癌 （簡稱肺癌）是源于支氣管黏膜或腺體的惡性腫瘤，肺腺癌約占30%。目前，對于活動狀態PS評分較好的晚期、不可手術患者而言，化療仍是最主要的治療手段之一。但由于腫瘤多樣性，化療藥物耐藥性和患者不耐受性常會影響療效和療程，增加聯合用藥品種 （3種化療藥聯用）或延長化療周期 （≥6周期）并不能提高生存率，反而會帶來毒性蓄積［1］。

中西醫結合治療腫瘤是我國一大優勢和特色，中醫病證合參、辨證施治、扶正抗癌的理論與近年來提倡 “多學科指導下的肺癌個體化治療”“精準治療” “免疫治療”有異曲同工之處。截止2016年底文獻檢索發現，在采用培美曲塞和卡鉑化療方案治療肺腺癌的研究中同時評價艾迪、康艾、參芪扶正注射液聯合用藥的臨床療效評價文獻尚未見報道。因此，本研究回顧分析了以上3種中藥注射液聯合培美曲塞和卡鉑的近期臨床療效和不良反應，旨在為優化臨床化療方案提供循證依據。

1 資料和方法

1.1 一般資料 2013年1月至2016年12月上海市胸科醫院的住院病史。根據納入和排除標準，選出158份住院病例，根據不同治療方案分為對照組（培美曲塞和卡鉑，37例）、治療組A（培美曲塞和卡鉑＋艾迪注射液，36例）、治療組B（培美曲塞和卡鉑＋康艾注射液，40例）、治療組C（培美曲塞和卡鉑＋參芪扶正注射液，45例）。

1.2 納入標準 ①住院病史資料完整；②經病理或細胞學檢驗證實為原發性肺腺癌的確診病例；③均有可測量的病灶，均無化療禁忌；④均為一線治療且連續完成4個周期療程的病例；⑤均采用培美曲塞和卡鉑方案，以及艾迪、康艾、參芪扶正注射液聯合培美曲塞和卡鉑方案的病例。

1.3 排除標準 ①住院病史資料不完整；②心、肺、肝、腎功能嚴重不全；③用藥明細中含有靶向或單克隆抗體藥物的病例；④以維持治療或新輔助化療為目的的病例；⑤化療期間合并采用同步或貫序放療的病例；⑥化療期間交替或改換中成藥注射液品種的病例；⑦化療期間同時采用2種或2種以上中成藥注射液的病例。

1.4 治療方案 對照組給予培美曲塞 （500 mg／m2） 配 0.9%NaCl 100 mL、 卡鉑 （AUC ＝ 5）配5%葡萄糖250 mL，第1天靜脈滴注，每21 d為1個周期，用藥前7 d口服葉酸400 g／d，直至治療結束；用藥前1周肌肉注射1 000 g維生素B12，以后每3個周期肌注1次，直至化療結束后3周；用藥前 1 d、當天、后 1 d分別口服地塞米松4.5 mg，每天2次，連續3 d。治療組A在對照組基礎上聯合艾迪注射液50～80 mL配5%葡萄糖250～500 mL，靜脈滴注，每天1次。治療組B在對照組基礎上聯合康艾注射液40～60 mL配0.9%NaCl 250 mL，靜脈滴注，每天1次。治療組C在對照組基礎上聯合參芪扶正注射液250 mL，靜脈滴注，每天1次。

根據臨床經驗，中藥注射液配合化療周期同步進行，并連續用藥10～14 d。每個療程中4組方案均給予保護胃黏膜、保肝補液、防止嘔吐等對癥治療，每周血常規檢查2次，并監測肝腎功能、心電圖變化等。每2個化療周期進行1次CT檢查以評價療效，共觀察4個療程。

1.5 指標檢測

1.5.1 近期臨床療效 按照實體瘤療效評價標準，分為完全緩解、部分緩解、穩定、進展。主要考察指標為客觀緩解率、疾病控制率，公式分別為［（完全緩解＋部分緩解）／總病例數］×100%、［（完全緩解＋部分緩解＋穩定）／總病例數］×100%。

1.5.2 不良反應分級標準 分為Ⅰ～Ⅴ5個級別不良反應，其中Ⅲ、Ⅳ級為嚴重不良反應。主要考察指標為不良反應、嚴重不良反應發生率，公式分別為 （發生不良反應的病例數／總病例數）×100%、 （發生嚴重不良反應的病例數／總病例數） ×100%。

1.5.3 統計學分析 通過EPIDATA3.1軟件建立數據庫，SPSS 21.0軟件進行處理。計量資料采用頻數、均值、極值進行描述，計數資料采用比率等進行描述。多個樣本率比較采用Pearson卡方檢驗，所有假設均為雙側檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義；若理論頻數T＜1，1≤T＜5的格數超過總數的1／5，則采用Fisher確切概率方法計算；對多個樣本的不良反應等級資料采用Kruskal-Wallis H檢驗。

2 結果

2.1 入選病例基線資料 ①男性94例（59.49%），女性64例 （40.51%）；②最小21歲，最大84歲，平均 （57.55±10.91）歲；③BMI指數最小 18.18 kg／m2， 最大 33.59 kg／m2， 平均（23.59±2.65） kg／m2； ④均為中晚期患者， 其中Ⅲa期13例 （8.23%），Ⅲb期16例 （10.13%），Ⅳ期129例 （81.64%）；⑤有基礎疾病56例，占35.44% （56／158），其中Ⅱ型糖尿病11例，心血管疾病32例，老慢支和哮喘共7例，關節炎6例；⑥基因突變陽性32例 （20.25%），均為EGFR基因。不同方案的基線資料比較，差異均無統計學意義 （P＞0.05），具有可比性，見表1。

2.2 近期臨床療效 不同方案客觀緩解率經Fisher確切概率檢驗，差異無統計學意義 （P＞0.05）；疾病控制率經Pearson卡方檢驗，差異也無統計學意義 （P＞0.05），見表2。

2.3 不良反應

2.3.1 總體分析 經Pearson卡方檢驗，不同方案不良反應、嚴重不良反應比較，差異具有統計學意義 （P＜0.05）， 見表3。

然后，同法作進一步分析，發現在不良反應發生率方面，治療組A、B與對照組之間比較，差異有統計學意義 （P＜0.05）；在嚴重不良反應發生率方面，3組治療組與對照組之間比較，差異均有統計學意義 （P＜0.05）， 見表4。

2.3.2 類型和程度分析 不同方案均未出現死亡的Ⅴ級不良反應病例，見表5。

表1 不同方案基線資料 ［例 （%）］Tab.1 Baseline data on different regimens［case（%） ］

表2 不同方案近期臨床療效分析Tab.2 Short-term clinical efficacy analysis of different regimens

表3 不同方案不良反應總體分析Tab.3 Overall analysis of adverse reactions in different regimens

表4 治療組與對照組不良反應發生率比較Tab.4 Comparison of occurrance rates of adverse reactions between treatment groups and control group

表5 不同方案不良反應類型和程度 ［例 （%）］Tab.5 Types and degrees of adverse reactions in different regimens［case（%） ］

Kruskal-Wallis H檢驗顯示，不同方案不良反應類型差異僅體現在惡心嘔吐、骨髓抑制方面（P＜0.05）；組別之間差異也不同，在惡心嘔吐方面僅治療組 C與對照組之間有顯著差異 （P＜0.05），而在骨髓抑制方面僅治療組A、B與對照組之間有顯著差異 （P＜0.05），見表6。在此基礎上再通過Pearson卡方檢驗進行分析，發現治療組C與對照組的惡心嘔吐類型主要表現在Ⅰ／Ⅱ級（P＜0.05），而治療組A、B與對照組的骨髓抑制程度差異主要表現在Ⅲ／Ⅳ級 （P＜0.05），見表7。

表6 治療組與對照組不良反應類型比較Tab.6 Comparison of types of adverse reactions between treatment groups and control group

表7 治療組與對照組不良反應程度比較Tab.7 Comparison ofdegreesofadversereactions between treatment groups and control group

3 討論

研究顯示，在培美曲塞和卡鉑化療方案中，前者作為一種新型多靶點抗葉酸藥物，在肺腺癌治療中具有較好的療效，而且安全性較高［2］；后者是第二代鉑類藥物，主要不良反應是骨髓抑制，而對腎、耳、神經毒性、胃腸道反應較低［3］。 《原發性肺癌診療規范 （2015年版）》將培美曲塞聯合鉑類兩藥聯合的化療方案納為非小細胞肺癌 （非鱗癌）的一線治療范疇［4］。艾迪、康艾、參芪扶正注射液是國內自主研發、具有知識產權的治療肺癌的中藥注射液。其中艾迪注射液由黃芪、人參、刺五加、斑蝥等提取物組成，具有扶正益氣、逐瘀散結之功效；康艾注射液由黃芪、人參、苦參素提取物組成，具有扶正益氣、清熱解毒之功效；參芪扶正注射液由黨參、黃芪提取物組成，兩藥合用增強扶正之功效，3種中藥注射液均為扶正益氣的復方制劑，組方上同中有異，各具代表性。

3.1 近期臨床療效 不同中藥注射液聯合培美曲塞和卡鉑方案的客觀有效率和疾病控制率均高于對照組，但之間差異無統計學意義 （P＞0.05），與潘士勇等［5］報道一致， 但與劉增剛等［6］不同， 可能與患者肺癌病理類型和臨床分期有關；郭晨睿［7］、梁登峰等［8］發現，康艾注射液聯合化療方案與對照組在客觀有效率、疾病控制率上的差異具有統計學意義 （P＜0.05），而本研究結果與其不一致，可能與所選患者有關； 丁燕［9］、 錢小英［10］在關于參芪扶正注射液聯合化療的研究中發現，在近期臨床療效方面與對照組比較，差異無統計學意義 （P＞0.05），與本研究結果一致。

3.2 不良反應 3種中藥注射液聯合培美曲塞和卡鉑方案的不良反應、嚴重不良反應發生率均顯著低于對照組 （P＜0.05）， 與趙萬［11］、 郭辰睿［7］、任軍生等［12］研究一致；3個治療組之間不良反應發生率差異均無統計學意義 （P＞0.05），其主要表現在治療組與對照組之間，其中艾迪、康艾注射液聯合培美曲塞和卡鉑方案能有效減少Ⅲ／Ⅳ級骨髓抑制發生，而參芪扶正注射液聯合后者能降低Ⅰ／Ⅱ級惡心嘔吐發生率。

臨床上，Ⅲ／Ⅳ級骨髓抑制對化療患者的安全性和耐受性有著重要影響。中藥注射液在免疫功效方面的研究較多，包括有效成分的單體研究，如人參［13］、 黃芪［14］、 黨參［15］等扶正益氣要藥， 以及艾迪［16］、 康艾［17］、 參芪扶正［18］等以扶正配方為基礎的中藥注射液可用于輔助化療治療肺癌，通過對免疫功能指標 （白細胞介素2、淋巴細胞轉化率、總T淋巴細胞、輔助T淋巴細胞、自然殺傷細胞等）的檢測，可認為上述3種中藥注射液在免疫功能調節方面所表現出積極作用有助于保護骨髓系統。

化療引起的惡心嘔吐是影響腫瘤患者生活質量的另一個重要因素，中醫認為惡性嘔吐病變臟腑雖主要在胃，但也與肝脾密切相關，大多采用扶正（健運脾胃、益氣養陰）方法以達到和胃降逆的目的。從目前為數不多的中藥抗化療引起惡心嘔吐的臨床研究中發現，部分中藥對胃腸激素、神經遞質均有作用，但大多僅局限于臨床療效觀察［19］；本研究中參芪扶正注射液為扶正益氣組方，能減少該癥狀發生，但作用機制不詳，有待于深入探討。