不同劑量阿托伐他汀對急性腦梗死患者外周血T淋巴細(xì)胞亞群分布的影響

蘇建 張津華 蔣超

(1鄭州市第二人民醫(yī)院，河南 鄭州 450000；2開封市中心醫(yī)院；3鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院)

腦梗死是由腦供血動脈閉塞引起的缺血缺氧性疾病，具有較高的致殘、致死率。本研究觀察不同劑量阿托伐他汀對急性腦梗死(ACI)患者外周血T淋巴細(xì)胞亞群分布的影響。

1 資料與方法

1.1病例選擇 經(jīng)鄭州市第二人民院倫理委員會批準(zhǔn)，收集2014年7月至2017年7月診斷為ACI的患者為研究對象。入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合《各類腦血管病診斷要點》中ACI的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔1〕；②經(jīng)頭顱CT與彌散加權(quán)成像(DWI)共同證實；③發(fā)病于48 h內(nèi)；④具有神經(jīng)功能缺失癥狀。排除標(biāo)準(zhǔn)：外傷性腦梗死、發(fā)病后進(jìn)行靜脈溶栓者、既往有腦卒中、癡呆、慢性阻塞性肺病、心力衰竭、院前2 w內(nèi)感染及自身免疫性疾病者。共納入168例ACI患者，隨機(jī)分為A組60例，男39例，女21例，年齡50～72〔平均(55.82±12.02)〕歲；B組108例，男70例，女38例，年齡47～74〔平均(56.18±11.70)〕歲；同期50例性別和年齡匹配的健康志愿者為對照組，男33例，女17例，年齡48～71〔平均(56.06±11.25)歲〕。3組性別、年齡差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2研究方法 在ACI常規(guī)治療基礎(chǔ)上(均給予抗血小板聚集、活血化瘀和擴(kuò)容等治療)，A組給予阿托伐他汀鈣片(輝瑞公司生產(chǎn)，商品名立普妥，規(guī)格20 mg/片，批號J73446)40 mg/d；B組給予阿托伐他汀鈣片20 mg/d。入院48 h內(nèi)和應(yīng)用阿托伐他汀鈣片治療14 d后分別抽取空腹靜脈血進(jìn)行高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、三酰甘油(TG)、尿酸(UA)、CD4+T淋巴細(xì)胞、CD8+T淋巴細(xì)胞和CD4+/CD8+比值檢測。對照組亦同時期進(jìn)行檢查。根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS)進(jìn)行神經(jīng)功能檢查。

1.3統(tǒng)計分析 采用SPSS13.0軟件進(jìn)行單因素方差分析、SNK-q檢驗、t檢驗、χ2檢驗、Pearson相關(guān)性分析。

2 結(jié) 果

2.1A、B組生化指標(biāo)、T淋巴細(xì)胞亞群和NIHSS評分治療前后差值比較 治療后A、B組TG、UA、CD8+T淋巴細(xì)胞、NIHSS評分均明顯降低，CD4+T淋巴細(xì)胞、CD4+/CD8+明顯升高，A組各指標(biāo)差值較B組變化明顯(P<0.05)，見表1。

2.23組生化指標(biāo)、T淋巴細(xì)胞亞群治療后比較 治療后，A、B組TG、UA、CD4+T淋巴細(xì)胞、CD8+T淋巴細(xì)胞、CD4+/CD8+與對照組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001),且A組與B組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。A組的療法更優(yōu)，見表2。

表1 A、B組生化指標(biāo)、T淋巴細(xì)胞亞群和NIHSS評分治療前后差值比較

表2 3組治療后生化指標(biāo)、T淋巴細(xì)胞亞群和NIHSS評分比較

與對照組比較：1)P<0.05；與B組比較：2)P<0.05

2.3NIHSS評分與T淋巴細(xì)胞的相關(guān)性 NIHSS評分與CD4+T淋巴細(xì)胞水平呈負(fù)相關(guān)(r=-0.259，P=0.043)；與CD8+T淋巴細(xì)胞水平呈正相關(guān)(r=0.277，P=0.005)；與CD4+/CD8+比值呈負(fù)相關(guān)(r=-0.172，P=0.038)。

3 討 論

炎性反應(yīng)在腦梗死中的作用日益受到重視〔2〕。研究認(rèn)為〔3，4〕，腦梗死及其繼發(fā)的腦水腫侵犯了基底節(jié)、下丘腦及垂體，導(dǎo)致下丘腦-垂體-甲狀腺、下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)功能紊亂；當(dāng)機(jī)體平衡被破壞，HPA軸和交感神經(jīng)系統(tǒng)都會被激活，產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)、皮質(zhì)醇等可迅速影響到CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞的表達(dá)；當(dāng)T細(xì)胞亞群各細(xì)胞數(shù)量或功能發(fā)生異常時，T淋巴細(xì)胞的調(diào)節(jié)功能失衡導(dǎo)致機(jī)體發(fā)病。研究證實〔5，6〕，T淋巴細(xì)胞參與腦梗死后的損傷，但是具體機(jī)制不是十分清楚。應(yīng)用流式細(xì)胞術(shù)檢測表明淋巴細(xì)胞下降和凋亡因子的增加是腦梗死發(fā)生后的早期特征，同時，淋巴細(xì)胞的減少是腦損傷和感染的高危標(biāo)志物。本研究表明當(dāng)T淋巴細(xì)胞亞群的數(shù)量和功能發(fā)生異常時，機(jī)體可產(chǎn)生免疫紊亂而導(dǎo)致機(jī)體發(fā)病〔7，8〕；這再一次驗證了ACI發(fā)生發(fā)展與CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞的調(diào)控失衡相關(guān)〔9〕。

本研究發(fā)現(xiàn)CD4+T淋巴細(xì)胞升高、CD8+T淋巴細(xì)胞降低和CD4+/CD8+比值升高，這種變化趨勢在ACI患者中表現(xiàn)更加明顯；這與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者外周血T淋巴細(xì)胞亞群異常具有相似性〔10〕。再次提示外周血T淋巴細(xì)胞的失衡參與了ACI發(fā)生的病理生理過程。

本研究說明阿托伐他汀鈣片能夠在T淋巴細(xì)胞亞群水平對炎癥反應(yīng)進(jìn)行干預(yù)，影響淋巴細(xì)胞分泌炎癥介質(zhì)、修正異常的免疫反應(yīng)。推測其可能的作用機(jī)制如下：①通過干預(yù)端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶降低T淋巴細(xì)胞活性〔11〕；②抑制炎癥因子的基因表達(dá)，減少炎癥介質(zhì)和趨化因子的產(chǎn)生〔12〕，從而抑制炎癥反應(yīng)，減少血栓形成；③誘導(dǎo)磷酸酶基因(PTEN)增多，降低CD4+T淋巴細(xì)胞分泌多種促炎因子〔13〕。④誘導(dǎo)微小核糖核酸(miRNA)表達(dá)，負(fù)調(diào)控靶基因程序性細(xì)胞死亡因子(PDCD)4從而限制過度激活的炎癥反應(yīng)〔14〕。⑤上調(diào)Sprouty 2在CD4+T淋巴細(xì)胞表達(dá)，不僅參與 T 淋巴細(xì)胞的進(jìn)一步活化，并且抑制后者分泌炎癥因子，提高抗炎因子的水平〔15〕。⑥抑制CD4+T淋巴細(xì)胞表達(dá)PDCD4，減輕CD4+T淋巴細(xì)胞炎癥因子的分泌〔16〕。⑦阿托伐他汀能夠促進(jìn)活化的 CD4+T淋巴細(xì)胞中 miRNA-21表達(dá)上調(diào)，miRNA-21 能夠通過抑制靶蛋白PDCD4的表達(dá)使 IL-10 分泌增多而起到抗炎作用〔17〕。

本研究還顯示，40 mg阿托伐他汀鈣片治療ACI后，UA水平和NIHSS評分較20 mg阿托伐他汀鈣片均明顯降低，神經(jīng)功能改善更佳；這與現(xiàn)有的報道〔18，19〕一致；大劑量阿托伐他汀(40 mg)能更好地改善患者的神經(jīng)功能、預(yù)防腦卒中復(fù)發(fā)，安全性高；盡管目前還不知道應(yīng)用阿托伐他汀鈣片治療需要多長時間才能使T淋巴細(xì)胞亞群水平恢復(fù)到正常，但這為今后的科研提供了新的研究方向。