衰弱與急性冠脈綜合征預(yù)后關(guān)系的Meta分析

向玉萍 高靜 柏丁兮 侯曉琳 呂儉霞 趙霞 余靜雅

(成都中醫(yī)藥大學(xué)護(hù)理學(xué)院，四川 成都 610000)

衰弱是指老年人隨著增齡多系統(tǒng)功能逐漸減退，生理儲(chǔ)備下降，致機(jī)體易損性增加及維持自體穩(wěn)態(tài)能力降低的一種老年綜合征〔1，2〕，可增加老年人跌倒、失能、入院、死亡等不良臨床結(jié)局〔3〕。研究證實(shí)衰弱可增加心血管系統(tǒng)疾病患者(如，經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)〔4，5〕、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)〔6，7〕、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)〔8，9〕、心力衰竭〔10〕)的入院、死亡風(fēng)險(xiǎn)，為其不良預(yù)后提供額外的預(yù)測(cè)價(jià)值。急性冠脈綜合征(ACS)在老年人群中具有患病率高的特點(diǎn)，且易導(dǎo)致再入院、不良心血管事件、大出血、再次接受血管重建、死亡等不良預(yù)后，同時(shí)，ACS是老年人心血管疾病死亡的主要原因〔11〕。有研究針對(duì)衰弱是否增加ACS患者不良預(yù)后進(jìn)行了研究〔12～15〕，但結(jié)論尚不一致。本研究旨在探討衰弱與ACS患者不良預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類(lèi)型：前瞻性隊(duì)列研究或隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。②研究對(duì)象：老年ACS患者(年齡≥60歲，有明確臨床診斷標(biāo)準(zhǔn))，隨訪(fǎng)時(shí)間>1個(gè)月。③暴露因素：衰弱狀態(tài)，對(duì)ACS患者采用Fried衰弱表型或臨床衰弱量表等公認(rèn)的評(píng)價(jià)工具進(jìn)行衰弱評(píng)估，分為非衰弱、衰弱前期、衰弱3種狀態(tài)。④主要結(jié)局指標(biāo)：死亡，主要不良心血管事件(MACE)；次要結(jié)局指標(biāo)：大出血(定義為顱內(nèi)出血，血紅蛋白降低≥30 g/L或需要輸血的出血)，再入院。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②未報(bào)告結(jié)局指標(biāo)或數(shù)據(jù)不完整無(wú)法提取的文獻(xiàn)；③非中、英文文獻(xiàn)。

1.3文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、CENTRAL、Web of Science、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、維普(VIP)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(Wanfang data)，檢索時(shí)限為建庫(kù)至2017年7月。中英文檢索均采用MeSH主題詞、自由詞及布爾邏輯運(yùn)算符連接詞結(jié)合的方式進(jìn)行檢索。檢索中文數(shù)據(jù)庫(kù)以“老年衰弱/衰弱/衰弱綜合征/虛弱”“ 急性冠脈綜合征/心肌梗死/不穩(wěn)定心絞痛”為檢索詞；檢索外文數(shù)據(jù)庫(kù)以“frail elderly/frailty/frailty syndrome/frail*/frail elder*”“acute coronary syndromes/myocardial infarction/unstable anginapectoris”為檢索詞。

1.4文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取 由2名研究者根據(jù)納入、排除獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料，并交叉核對(duì)，如遇分歧，則通過(guò)討論或由第3名研究者協(xié)商解決。排除重復(fù)文獻(xiàn)后，首先閱讀題目及摘要進(jìn)行初篩，再進(jìn)一步閱讀全文進(jìn)行復(fù)篩，以確定最終納入文獻(xiàn)。提取資料主要包括：①納入研究基本信息：題名、第一作者、發(fā)表時(shí)間；②研究對(duì)象基本特征：研究地區(qū)、樣本例數(shù)、年齡及性別、衰弱評(píng)估工具、ACS類(lèi)型及隨訪(fǎng)時(shí)間等；③結(jié)局指標(biāo)：衰弱與ACS患者死亡、主要不良心血管事件、再入院、大出血關(guān)系的多因素調(diào)整后比值比(OR)、風(fēng)險(xiǎn)比(HR)及其95%CI；④研究設(shè)計(jì)類(lèi)型及質(zhì)量評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素。

1.5文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)(Version5.1.0)〔16〕進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，包括隨機(jī)方法、盲法、隨機(jī)分配方案隱藏、退出和失訪(fǎng)的報(bào)道、意向性分析、基線(xiàn)可比性，完全滿(mǎn)足上述標(biāo)準(zhǔn)為A級(jí)，部分滿(mǎn)足為B級(jí)，完全不滿(mǎn)足為C 級(jí)。前瞻性隊(duì)列研究采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(NOS)〔17〕進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，NOS量表由研究對(duì)象的選擇、組間可比性、結(jié)果測(cè)量3個(gè)維度8個(gè)條目組成，滿(mǎn)分為9 分，0～4分為低質(zhì)量研究，5～9分為高質(zhì)量研究。

1.6統(tǒng)計(jì)分析 采用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析，因衰弱導(dǎo)致ACS患者死亡、主要不良心血管事件等不良預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)低，故認(rèn)為OR、HR之間具有良好的相似性〔18〕。數(shù)據(jù)分析結(jié)果以HR為效應(yīng)指標(biāo)，并以95%CI表示。Meta分析采用倒方差法對(duì)HR進(jìn)行合并。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析，并結(jié)合I2評(píng)價(jià)異質(zhì)性大小，若P>0.10且I2≤50%，表明研究間具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若P≤0.10且I2>50%，表明研究間存在異質(zhì)性，采用亞組分析探討異質(zhì)性來(lái)源，并選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索及篩選結(jié)果 根據(jù)檢索策略初檢出相關(guān)文獻(xiàn)582篇：Pubmed(67篇)、Embase(95篇)、CENTRAL(49篇)、Web of Science(214篇)、CNKI(139篇)、Wanfang data(2篇)、VIP(2篇)、 CBM(14篇)。剔除重復(fù)文獻(xiàn)96篇，查重后剩余文獻(xiàn)486篇，初篩(閱讀題目和摘要)排除文獻(xiàn)461篇，初篩后文獻(xiàn)25篇，閱讀全文后排除文獻(xiàn)14篇(無(wú)衰弱評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)2篇、非中英文文獻(xiàn)1篇、結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)無(wú)法提取5篇、會(huì)議文獻(xiàn)3篇、回顧性研究1篇、無(wú)隨訪(fǎng)時(shí)間1篇、注冊(cè)未發(fā)表1篇)，最終納入文獻(xiàn)11篇。

2.2納入研究的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià) 最終納入11項(xiàng)研究，均為近10年研究，共7 530例ACS患者。其中1項(xiàng)〔15〕為中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，10項(xiàng)〔12～14，19～25〕為前瞻性隊(duì)列研究。納入文獻(xiàn)均對(duì)可能的混雜因素進(jìn)行了調(diào)整，如年齡、性別、心血管危險(xiǎn)因素、共病指數(shù)、GRACE評(píng)分等。White等〔15〕一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)評(píng)分為A級(jí)，前瞻性隊(duì)列研究經(jīng)NOS量表評(píng)價(jià)質(zhì)量后，得分為5～9分，提示納入研究均為高質(zhì)量文獻(xiàn)。見(jiàn)表1。

表1 納入研究基本特征

結(jié)局指標(biāo)：①死亡，②MACE，③再入院，④大出血。PCI：經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)，DM：糖尿病，GRACE：全球急性冠脈事件登記

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1衰弱與ACS患者死亡風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系 (1)Meta分析結(jié)果：共納入8項(xiàng)〔13～15，19，20，23～25〕研究，6 904例ACS患者，各納入研究間存在異質(zhì)性(P=0.007，I2=64%)。與非衰弱組患者相比，衰弱前期、衰弱組均增加ACS患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)〔HR=1.38，95%CI(1.16～1.64)，P<0.003〕，〔HR=3.16，95%CI(2.13～4.66)，P<0.001〕，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)圖1。

(2)亞組分析：納入研究間存在異質(zhì)性，根據(jù)納入研究的基本特征，隨訪(fǎng)時(shí)間、年齡、衰弱評(píng)估工具及國(guó)家可能是影響結(jié)果的因素，分別對(duì)其進(jìn)行亞組分析。①隨訪(fǎng)時(shí)間：將隨訪(fǎng)時(shí)間≥1年定義為遠(yuǎn)期預(yù)后，<1年定義為近期預(yù)后；②年齡：根據(jù)年齡范圍分為<75歲和≥75歲；③衰弱評(píng)估工具：根據(jù)是否可自我報(bào)告衰弱狀態(tài)分組，F(xiàn)ried衰弱表型量表需經(jīng)專(zhuān)人評(píng)估，而其余量表均可自我報(bào)告；④?chē)?guó)家：分為歐洲國(guó)家和非歐洲國(guó)家。各亞組分析結(jié)果均顯示：與非衰弱組患者相比，衰弱組均增加ACS患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。 見(jiàn)表2。

圖1 衰弱與ACS患者死亡關(guān)系Meta分析

分組標(biāo)準(zhǔn)合并效應(yīng)量納入研究個(gè)數(shù)nHR(95%CI)異質(zhì)性檢驗(yàn)P值I2隨訪(fǎng)時(shí)間 隨訪(fǎng)≥1年5〔13,15,20,23,25〕6 0642.20(1.78～2.72)0.0168% 隨訪(fǎng)<1年3〔14,19,24〕8404.98( 2.19～11.32)0.990%年齡 <75歲5〔14,15,20,23,24〕6 0542.68(1.66～4.33)0.0264% ≥75歲3〔13,19,25〕8504.13(2.71～6.28)0.900%衰弱評(píng)估工具 Fried衰弱表型2〔15,23〕5 3881.88(1.22～2.91)0.0966% 自我報(bào)告工具6〔13,14,19,20,24,25〕1 5164.28(3.04～6.04)0.990%國(guó)家 歐洲國(guó)家5〔13,15,19,23,25〕6 1882.78(1.77～4.37)0.00772% 非歐洲國(guó)家3〔14,20,24〕7164.62(2.54～8.39)0.860%

2.3.2衰弱與ACS患者主要不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系 共納入7項(xiàng)〔13，15，19，21～24〕研究，6 569例患者，各研究間異質(zhì)性可接受(P=0.07，I2=49%)。結(jié)果顯示：與非衰弱組患者相比，衰弱組增加ACS患者M(jìn)ACE風(fēng)險(xiǎn)〔HR=1.75，95%CI(1.48～2.06)，P<0.001〕，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)圖2。

圖2 衰弱與ACS患者M(jìn)ACE風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系Meta分析

2.3.3衰弱與ACS患者再入院風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系 共納入3項(xiàng)〔14，22，24〕研究，767例患者，各研究間異質(zhì)性可接受(P=0.41，I2=0%)。與非衰弱組患者相比，衰弱組增加ACS患者的再入院風(fēng)險(xiǎn)〔HR=2.39，95%CI(1.59～3.59)，P<0.001〕，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)圖3。

2.3.4衰弱與ACS患者大出血風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系 共納入3項(xiàng)〔12，15，21〕研究，5 388例患者，各研究間存在異質(zhì)性(P=0.09，I2=58%)。與非衰弱組患者相比，衰弱組與ACS患者大出血風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)〔HR=1.74，95%CI(0.74，4.10)，P=0.21〕。見(jiàn)圖4。

圖3 衰弱與ACS患者再入院風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系Meta分析

圖4 衰弱與ACS患者大出血風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系Meta分析

3 討 論

本研究結(jié)果顯示，衰弱可增加ACS患者死亡、MACE及再入院風(fēng)險(xiǎn)。提示衰弱是老年ACS患者不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Sujino等〔26〕采用CFS量表評(píng)估≥85歲的ST段抬高型心肌梗死患者，發(fā)現(xiàn)衰弱可增加患者院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)，Dodson等〔27〕研究顯示握力低是老年急性心肌梗死患者死亡和再入院的危險(xiǎn)因素，而握力下降是衰弱的重要表現(xiàn)，進(jìn)一步證實(shí)了本研究結(jié)果。分析其主要原因可能與衰弱的炎癥狀態(tài)相關(guān)，衰弱是多因素、多系統(tǒng)共同作用的結(jié)果，其中，慢性炎癥是其重要的發(fā)病機(jī)制，Soysal等〔28〕系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示衰弱老年人白細(xì)胞介素(IL)-6、C-反應(yīng)蛋白(CRP)、超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)等炎癥因子高于非衰弱者，相關(guān)系統(tǒng)評(píng)價(jià)〔29〕已證實(shí)炎癥因子C-反應(yīng)蛋白是ACS患者死亡和心血管事件復(fù)發(fā)等長(zhǎng)期預(yù)后的危險(xiǎn)因素，Kang等〔14〕研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)ACS合并衰弱患者有更高的IL-6、hs-CRP水平，提示衰弱增加ACS患者不良預(yù)后可能與其慢性炎癥相關(guān)。同時(shí)，以往研究顯示生物學(xué)年齡是ACS患者發(fā)病和死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而衰弱側(cè)重于從年齡和疾病之外的角度反映老年人身體的非特異性狀態(tài)〔1〕，涉及生理、心理、社會(huì)維度，能從整體反映老年人的功能狀態(tài)。但本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)衰弱與ACS患者大出血風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)，White等〔15〕研究顯示其可能原因與衰弱患者接受更多的藥物治療相關(guān)，但該結(jié)果有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

本研究結(jié)果顯示衰弱可增加ACS患者的不良預(yù)后，衰弱可在現(xiàn)有心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型基礎(chǔ)上提供有價(jià)值的預(yù)后信息，幫助醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行更好的臨床決策，且相關(guān)研究〔30〕也指出衰弱可降低ACS患者的生活質(zhì)量。提示針對(duì)ACS管理應(yīng)重視對(duì)衰弱的評(píng)估和干預(yù)，對(duì)其進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)，并采取適宜干預(yù)措施，從而避免或減少不良臨床事件發(fā)生。美國(guó)心臟協(xié)會(huì)聲明應(yīng)重視ACS患者的衰弱狀態(tài)評(píng)估〔31〕。目前，針對(duì)衰弱評(píng)估已開(kāi)發(fā)多種工具，衰弱表型量表是目前應(yīng)用最廣泛的工具之一，但由于其測(cè)量較費(fèi)時(shí)，臨床應(yīng)用有一定的局限。研究〔13，14〕顯示臨床衰弱量表因其簡(jiǎn)便易行較適用于ACS患者的臨床評(píng)估。針對(duì)ACS患者的衰弱干預(yù)，目前尚無(wú)相關(guān)研究，但英國(guó)老年醫(yī)學(xué)會(huì)衰弱管理實(shí)踐指南〔32〕及亞洲衰弱管理臨床實(shí)踐指南〔33〕均指出運(yùn)動(dòng)鍛煉和營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充可改善或逆轉(zhuǎn)衰弱狀態(tài)，建議今后研究可進(jìn)一步探討衰弱干預(yù)對(duì)ACS衰弱患者的預(yù)后影響。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)主要存在以下局限性：納入研究隨訪(fǎng)時(shí)間為1～40個(gè)月，隨訪(fǎng)截點(diǎn)不一，可能對(duì)結(jié)果有一定影響；納入研究雖均對(duì)可能的混雜因素進(jìn)行了調(diào)整，但校正因素差異較大，因ACS預(yù)后受多因素影響，建議今后研究應(yīng)充分考慮其相關(guān)的混雜因素；納入研究多為英文文獻(xiàn)，因此，在證據(jù)應(yīng)用時(shí)應(yīng)結(jié)合本國(guó)人群特點(diǎn)。

綜上所述，當(dāng)前證據(jù)顯示，衰弱可增加ACS患者的不良預(yù)后(死亡、MACE、再入院)風(fēng)險(xiǎn)，但衰弱與ACS患者大出血無(wú)關(guān)。鑒于本研究納入研究的數(shù)量與質(zhì)量的局限性，研究結(jié)論尚需謹(jǐn)慎對(duì)待，建議今后開(kāi)展更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床研究，進(jìn)一步驗(yàn)證本研究結(jié)果。