中藥藥物警戒淺述?

高 雅，安 宏，徐旻灝，黃江鵬，徐世杰

(中國中醫科學院中醫基礎理論研究所，北京 100700)

1 藥物警戒表述的概念

上世紀70年代，藥物警戒一詞首次由法國醫藥學家提出，其所指最初基本屬于藥品不良反應(adverse drug reaction, ADR)監測的范疇[1]。經過40余年的實踐，藥物警戒的含義已擴展為包括 ADR監測在內的從藥物研發到生產、從上市到臨床應用的整個藥物生命周期的監控與警示。

藥物警戒表述是對藥物安全性信息的描述，旨在指導醫藥工作者和患者合理使用藥物，便于追蹤藥物警戒信息。狹義的藥物警戒表述僅涉及藥物的毒性、不良反應、禁忌和注意事項等，而廣義的藥物警戒表述內容應包括與藥物安全相關的藥物組成、功能主治、藥理毒理研究、制劑工藝、不良反應、配伍禁忌和注意事項等諸多方面。

2 藥物警戒表述的意義

自古及今，由藥物帶來的危害不計其數：沙利度胺曾造成大量新生兒畸形的悲劇，苯乙雙胍曾因較高的乳酸酸中毒風險而退市，羅格列酮因增加心血管疾病風險而在歐洲退市，而每年因藥物安全問題而夭折于研發階段的新藥更是不計其數。全面而深入的藥物警戒表述，一方面可規范制藥企業的研發和生產行為，從源頭上保證用藥安全，另一方面也便于藥品上市后ADR信息的收集。

近20年來，隨著物流業和互聯網技術的發展，人們求醫問藥的方式發生了巨大轉變。由于患者缺乏醫藥專業知識而導致的藥物誤用和濫用給藥物警戒工作提出了新的挑戰。準確的藥物警戒表述不僅有助于醫藥工作者評估治療的風險與收益，更是保證患者用藥安全的最后一關。

3 中藥藥物警戒表述概況

中醫學自古重視用藥安全問題。《素問·五常政大論》即載：“大毒治病，十去其六；常毒治病，十去其七；小毒治病，十去其八；無毒治病，十去其九”，對毒性藥物的分級和使用提出了規范。《素問·腹中論》亦有“石藥發癲，芳草發狂”的藥物不良反應記載。在妊娠禁忌方面，《素問·六元正紀大論》提出“有故無殞，亦無殞也”的妊娠用藥原則。《神農本草經》將藥物分為上中下三品，以四氣五味標識藥性，以有毒無毒對毒性分級，便于醫者正確用藥，降低用藥風險。《傷寒雜病論》針對不同體質和病癥，提出了禁汗、禁吐、禁下等治療禁忌。《神農本草經》提出的藥物配伍“七情”對中藥配伍禁忌理論作了系統闡述，為歷代醫家所宗。唐宋以降，隨著“十八反”“十九畏”逐漸成型，中醫對配伍禁忌的認識也日趨成熟。這些極具中醫藥特色的安全用藥理論構成了中藥藥物警戒的雛形。

中藥藥物警戒是現代藥物警戒理論與傳統中藥藥物警戒結合的產物[2]。與一般藥物警戒不同，傳統中醫理論與臨床特色貫穿于中藥藥物警戒研究始終。中藥特有的性味歸經、證候禁忌和配伍宜忌等都是現代藥物警戒研究不能替代的。因而，在中藥藥物警戒表述中，既要結合現代藥物警戒理論，又不能脫離中醫理論與臨床特色。

通過整理《中國藥典》2015版一部收載的618種中藥材及飲片[3]的藥物警戒表述可以發現，盡管所有藥物均有藥物警戒表述，但多數表述內容過于簡單，如妊娠警戒中僅有“禁用”“忌用”或“慎用”的簡單標識，對藥理毒理的描述也僅限于傳統的性味歸經及有毒無毒。在配伍警戒方面，僅涉及“十八反”“十九畏”等傳統配伍禁忌，卻未見相關現代研究。

表1顯示，其次，藥物警戒表述不夠規范。在毒性標識方面，部分有毒藥物如木通、山慈姑之類未標明毒性，而如川楝子、小葉蓮之類雖標明有毒卻無相關警戒。注意事項的描述亦存在同樣問題，如青葉膽標明虛寒者慎服，而川楝子、板藍根之類苦寒藥物卻無相關警戒。另外，個別藥物缺少性味歸經描述(顛茄草)，而用法用量和貯藏要求信息亦缺(蔓荊子、顛茄草、赭石)。

表1 《中國藥典》2015版一部中藥材及飲片藥物警戒表述 (%)

表2顯示，通過對《中國藥典》2015版一部收載的1933個中藥成方制劑和單味制劑[3]的藥物警戒表述整理可見，所有藥物均有詳略不一的藥物警戒表述，且表述內容多樣，不僅有體現傳統特色的證候警戒，亦有現代藥物警戒的內容。整體上雖較《中國藥典》2005版有所改善[4]，但表述內容簡單的情況仍然存在。其次，部分藥物同名，處方組成亦相同，僅劑型有一定區別，但是二者的注意事項卻不同，如心腦康片下未列“注意事項”，而心腦康膠囊下則注明“孕婦禁用”；再如連花清瘟片和連花清瘟顆粒下無“注意事項”，而連花清瘟膠囊下則標明“風寒感冒者慎服”。此外，部分藥物警戒表述缺失，如安兒寧顆粒存在毒性藥物卻未標明相關警戒內容。

表2 《中國藥典》2015版一部中藥成方制劑和單味制劑藥物警戒表述 [種(%)]

注：常規警戒指“忌辛辣、油膩”或“飲食清淡”等一般注意事項。

鑒于《中國藥典》的重點在于記載藥品的標準與規格，而非臨床應用，我們又對《國家基本藥物臨床應用指南(中成藥)2012版》中223種中成藥(含附方)的藥物警戒表述進行了整理。表3顯示，證候警戒表述占比達82.96%，表明中藥藥物警戒表述仍具有鮮明的中醫藥特色，而對藥理作用的描述亦占93.27%，體現了現代藥物警戒研究的要求。

表3顯示，目前，藥物警戒表述內容簡單的問題依然存在。首先，尚有15種中成藥未標明藥理作用，而已標明的208種中成藥的藥理作用描述簡單，遠不及化學藥品的相關表述內容豐富。其次，不良反應表述僅占不到50%，且內容多為個案報道，缺乏大樣本研究結果。再次，一般飲食警戒表述占比達86.55%，涉及內外婦兒各科疾病，而其內容僅為“忌食辛辣、油膩，飲食清淡”等，缺乏特異性。此外，季德勝蛇藥片和云南白藥氣霧劑缺少方解，而云南白藥、云南白藥膏、云南白藥酊則同時缺少藥物組成和方解。

表3 國家基本藥物臨床應用指南(中成藥)2012版藥物警戒表述 [種(%)]

注：表中所列“配伍禁忌”中不包括“十八反”“十九畏”等傳統配伍禁忌，因其已在《國家基本藥物臨床應用指南(中成藥)2012版》的總論中有集中論述

由上可知，盡管我國有數百種中藥飲片及數千種中藥成方制劑，但在中藥藥物警戒表述上仍遠遠落后日本漢方藥，更遑論化學藥品。在內容上，中藥藥性和傳統禁忌仍是中藥藥物警戒表述的主體，而現代藥物警戒表述受限于基礎和臨床研究普遍簡單甚至缺如。無論是《中國藥典》還是《國家基本藥物臨床應用指南》，無一列出獨立的中藥毒理研究，亦無藥代動力學表述。這些中藥藥物警戒表述問題不僅會影響醫生合理用藥，更易使患者產生中藥毒副作用小或無毒副作用的錯誤認識。

4 建立中藥藥物警戒法規的對策與建議

4.1 從源頭加強中藥安全管理

中藥制劑常常由天然藥物直接或間接加工而成，其質量控制較單一成分的化學藥物而言更加困難。不規范的中藥材種植和加工不僅影響藥效，亦可能因藥材質量或炮制不當而產生無法預料的用藥安全問題[5]，對藥品不良反應追蹤造成困難。將中藥材質量監控納入中藥藥物警戒體系，一方面有助于從源頭保證中藥用藥安全，另一方面也可擴大中藥不良反應的追溯范圍。

4.2 加強經典成藥的ADR監測

經典成藥一般指中醫藥在發展過程中形成的歷史悠久、療效確切、工藝成熟、大眾公認的中藥成方制劑。這些經典成藥組方嚴謹，經過數百乃至上千年的臨床實踐，與其他中成藥相比療效更可靠，安全性更高。對于已經上市的經典成藥，不妨采取“老人老辦法”的規定，一方面在深入藥理毒理研究的基礎上繼續在藥品市場流通，另一方面應完善中藥藥物警戒體系，加強ADR監測，重視基層藥店執業中藥師在藥物警戒中的作用，重視非處方中成藥不良反應的收集和上報，并從被動監測向主動監測過渡。

4.3 提高新藥上市的標準

中藥新藥開發是中醫藥現代化的重要環節，與經典成藥不同，其療效和安全性未經過長期歷史實踐檢驗，因此首先應提高“入門”標準。中藥新藥的開發，在保持中醫特色的理法方藥基礎上，可效仿美國食品藥品監督管理局(food and drug administration，FDA)對新藥的審批機制，要求完善的藥效、藥理、毒理和藥代動力學等報告。其次，對于上市后的中藥新藥還要加強ADR再評價，對不良反應嚴重的藥物予以退市。對于劑型不同的經典成藥二次開發，要采取與新藥相同的標準，增強質量控制，防止資源浪費和無序競爭。

4.4 完善中藥藥物警戒表述規范

國家對中藥藥物警戒表述規范早有相關規定，如2006年國家食品藥品監督管理總局發布的《中藥、天然藥物處方說明書撰寫指導原則》，即對中藥說明書必備的內容和表述規范作了具體要求，然而實際情況并不樂觀。如對不良反應、禁忌和注意事項不清楚的仍允許以“尚不明確”來表述，對未進行妊娠婦女用藥、兒童用藥、老年用藥、藥物相互作用、臨床試驗、藥理毒理和藥代動力學等研究甚至允許“可不列此項”。與如此多的“網開一面”相比，某些藥物警戒表述又顯得繁復而缺乏針對性，如“飲食宜清淡，忌油膩”等一般飲食禁忌適用于大部分疾病，近乎養生調病大綱，而何為清淡、何為油膩又無明顯界限，將這類藥物警戒表述不加選擇地列入絕大部分中藥制劑毫無必要。