腫瘤標(biāo)志物在惡性胸水中的診斷價(jià)值探討

陳聰 李再清（通訊作者） 劉衛(wèi)庭

（南華大學(xué)附屬邵陽市中心醫(yī)院呼吸內(nèi)科 湖南 邵陽 422000）

惡性胸腔積液臨床診斷相對容易，但病理確診困難，這主要依賴于胸腔鏡胸膜活檢[1]。胸膜活檢為有創(chuàng)操作，因此，尋找一種特異度和敏感度均較高且簡便有效的試驗(yàn)檢測方法對惡性胸腔積液的診斷顯得非常重要。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年1月—2018年1月邵陽市中心醫(yī)院呼吸內(nèi)科有中量以上胸腔積液患者80例，其中有57名男性和23名女性，平均年齡（50.3±20.6）歲。根據(jù)2010英國胸科學(xué)會內(nèi)科胸腔鏡指南所有的風(fēng)險(xiǎn)都被評估，所有的禁忌癥患者被排除在外[2]，在接受檢查前，患者及家屬均簽署知情同意書并通過邵陽市中心醫(yī)院倫理委員會審查同意。

1.2 研究方法

1.2.1 儀器 Olympus BF TYPE P150 電子支氣管鏡；一次性氣管切開導(dǎo)管（蘇嘉公司生產(chǎn)）；一次性活檢鉗（江蘇省常州洛克曼醫(yī)療器械有限公司，型號：LMFB-18-105-I）；胸腔閉式引流管、引流瓶；多腫瘤標(biāo)志物檢測試劑盒（流式熒光發(fā)光法），luminex多功能流點(diǎn)式點(diǎn)陣儀（上海透景生命科技股份有限公司）。

1.2.2 研究方法 住院后完善血常規(guī)、凝血功能、輸血前常規(guī)、血清腫瘤標(biāo)志物（癌胚抗原、細(xì)胞角蛋白19片段、神經(jīng)元特異性烯醇化酶）、肺部CT等檢查。使用氣管切開導(dǎo)管為胸壁套管行氣管鏡代胸腔鏡進(jìn)行內(nèi)科胸腔鏡檢查具體操作方法：患者健側(cè)臥位，選擇患側(cè)腋前線與腋后線4～8肋間為手術(shù)部位，包裹性積液則選取B超定位點(diǎn)為手術(shù)點(diǎn)。將胸腔閉式引流管套入氣切導(dǎo)管內(nèi)。沿肋間隙切開皮膚1～1.5cm，鈍性分離皮下組織、肌肉達(dá)壁層胸膜，以胸腔閉式引流管穿刺達(dá)到胸膜腔后，引導(dǎo)插入氣切導(dǎo)管，拔出胸腔閉式引流管，將電子支氣管鏡插入氣切導(dǎo)管內(nèi)，調(diào)節(jié)套管方向及深度，可進(jìn)行各部位胸膜的觀察。用一次性活檢鉗取病變組織送病理檢查，取材部位為壁層胸膜或膈胸膜，然后拔出套管，沿切口置入胸腔引流管，同時(shí)外接水封瓶進(jìn)行閉式引流。并留取胸水標(biāo)本進(jìn)行癌胚抗原、細(xì)胞角蛋白19片段、神經(jīng)元特異性烯醇化酶檢測。

1.3 觀察指標(biāo)

所有患者的胸水以及血清中癌胚抗原、細(xì)胞角蛋白19片段、神經(jīng)元特異性烯醇化酶檢測的絕對值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS20.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。P＜0.05，表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。應(yīng)用受試者工作特征(receiver operating characteristic curve，ROC)曲線，做出 CEA、CYFRA-21、NSE的ROC曲線；聯(lián)合診斷的ROC曲線通過建立logistic回歸模型，根據(jù)模型中的概率值擬合完成。

2.結(jié)果

2.1 80 例胸腔積液患者支氣管鏡代胸腔鏡檢查順利完成，無不良反應(yīng)，最后診斷惡性胸腔積液的為28例，良性胸腔積液（結(jié)核性胸膜炎）的為48例，4例無法確診。其中惡性胸腔積液據(jù)WHO關(guān)于肺癌組織分類法分為腺癌17例、鱗癌 10例、間皮瘤1例。

2.2 確診為惡性胸腔積液的28例患者中，三項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物檢測平均值遠(yuǎn)高于正常值，而良性胸腔積液組多低于正常值。惡性胸腔積液組中癌胚抗原、細(xì)胞角蛋白19片段、神經(jīng)元特異性烯醇化酶3種腫瘤標(biāo)志物平均水平與良性胸腔積液組比較，差別均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（見表1）。惡性胸腔積液組胸水中的癌胚抗原、細(xì)胞角蛋白19、神經(jīng)元特異性烯醇化酶三種腫瘤標(biāo)志物平均水平顯著高于該組血清中的三種腫癌標(biāo)志物（P＜0.05），見（表2）。

2.3 CEA、CYFRA-21、NSE及CEA+CYFRA-21+NSE診斷惡性胸腔積液的ROC 曲線分析及比較ROC曲線越靠近左上角，表明其診斷價(jià)值越大(圖1)。CEA、CYFRA-21、NSE及CEA+CYFRA-21+NSE診斷惡性胸腔積液患者的曲線下面積分別為0.890、0.873、0.654、0.948，四者比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），圖1。

表1 兩組CEA、CYFRA-21、NSE三項(xiàng)指標(biāo)比較 （±s）

表1 兩組CEA、CYFRA-21、NSE三項(xiàng)指標(biāo)比較 （±s）

組別（例數(shù)） 例數(shù) CEA CYFRA21-1 NSE惡性胸腔積液組 28 235.93±67.53 210.43±51.96 24.79±4.56結(jié)核性胸膜炎組 48 3.35±0.74 8.38±1.71 10.90±1.23 t值 - 3.44 3.89 2.96 P值 - 0.002 0.001 0.006

表2 惡性胸腔積液組中胸水和血清中CEA、CYFRA-21、NSE比較 （±s）

表2 惡性胸腔積液組中胸水和血清中CEA、CYFRA-21、NSE比較 （±s）

組別 例數(shù) CEA CYFRA21-1 NSE胸水 28 235.93±67.53 210.43±51.96 24.79±4.56血清 28 85.12±20.66 42.07±8.41 11.43±2.29 t值 - 14.55 3.19 2.62 P值 - 0.000 0.000 0.000

圖1 CEA、CYFRA21-1、NSE及三項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合的ROC曲線圖

3.討論

惡性胸腔積液的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查、胸水常規(guī)生化推斷，其確診依賴于胸腔鏡活檢后病理檢查，支氣管鏡代胸腔鏡檢查為有創(chuàng)操作，部分病人不能耐受。

癌胚抗原（CEA）一種廣譜腫瘤標(biāo)志物，對肺癌有較高的敏感性和特異性。惡性胸水中的腫瘤細(xì)胞釋放癌胚抗原進(jìn)入胸水后，有助于惡性胸水的診斷[3]。細(xì)胞角蛋白19片段（CYFRA21－1）目前被認(rèn)為是檢測肺鱗癌的首選腫瘤標(biāo)志物[4]，主要存在于單層和復(fù)層上皮腫瘤細(xì)胞的胞質(zhì)中，細(xì)胞溶解時(shí)血清中細(xì)胞角蛋白19片段含量升高，一般是鱗癌高于腺癌。神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）是神經(jīng)元、神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞所獨(dú)有的一種酸性蛋白，對小細(xì)胞肺癌的診斷具有較高的敏感性和特異性[5]。

胸腔鏡下胸膜活檢是確診惡性胸腔積液的金標(biāo)準(zhǔn)，目前大部分的支氣管鏡代胸腔鏡行胸腔檢查時(shí)，多采用的是套管針或直接用氣管插管作為引導(dǎo)管，操作時(shí)往往存在鏡體操作不靈活、易損傷鏡體、密閉性差等缺點(diǎn)[6]。本研究為邵陽市中心醫(yī)院呼吸內(nèi)科自創(chuàng)使用氣管切開導(dǎo)管為胸壁套管行氣管鏡代胸腔鏡進(jìn)行內(nèi)科胸腔鏡檢查，具有便于定位，減少視野盲區(qū)，有利于活檢，增加標(biāo)本陽性率的應(yīng)用價(jià)值[7]。

檢測胸水中癌胚抗原、細(xì)胞角蛋白19片段、神經(jīng)元特異性烯醇化酶等對良惡性胸水的鑒別診斷有重要價(jià)值，通過ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)診斷價(jià)值最高的為癌胚抗原（89.0%），三項(xiàng)聯(lián)合檢測則診斷價(jià)值達(dá)到94.8%（圖1）。這與其它文獻(xiàn)報(bào)道基本相符[8]，提示在胸水中行腫瘤標(biāo)志物檢查對良惡性胸水的鑒別有意義。且在胸水中進(jìn)行腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合檢測比在血清中檢測有更重要的意義。另外在非惡性胸腔積液中發(fā)現(xiàn)4例腫瘤標(biāo)志物陽性的患者，考慮與炎性反應(yīng)相關(guān)。惡性胸腔積液組中胸水腫瘤標(biāo)志物的平均水平明顯高于血清組，考慮是因?yàn)閻盒阅[瘤侵犯胸膜，癌細(xì)胞釋放腫瘤標(biāo)志物蓄積在胸腔內(nèi)，不能被帶至肝臟代謝和滅活，因而胸腔內(nèi)濃度高于血清，本文研究結(jié)果也與有關(guān)研究結(jié)果大致相同[9]。本研究也有不足之處，比如胸腔積液病人的入組數(shù)量相對較少，所檢查出來的病理分型可能與流行病學(xué)有所差異。另外小細(xì)胞癌患者未發(fā)現(xiàn)胸膜轉(zhuǎn)移。

通過本文研究，一次性氣管切開導(dǎo)管作為胸腔套管在支氣管鏡代胸腔鏡檢查中具有可行性。對于不明原因的胸腔積液，在胸水中聯(lián)合檢測癌胚抗原、細(xì)胞角蛋白19、神經(jīng)元烯醇化酶對良惡性胸水的鑒別診斷有意義。胸水中腫瘤標(biāo)志物的檢測在單檢和聯(lián)檢中均優(yōu)于血清。