2型糖尿病患者血糖控制前后腫瘤標志物的動態變化及其對腫瘤的預測價值

牛顏麗 吳國富 袁靖 周慧芬

作者單位：315200 浙江省寧波市鎮海龍賽醫院

糖尿病和腫瘤已成為世界范圍的常見疾病，二者的發病率均不斷攀升，目前多項研究表明，惡性腫瘤與2型糖尿病之間存在密切的關系。糖尿病患者5年內惡性腫瘤患病率居高，也說明糖尿病可能增加惡性腫瘤的發生。腫瘤標志物檢測是惡性腫瘤的常用篩查手段，楊水生等研究認為對糖尿病患者應盡早聯合檢測多種腫瘤標志物，任何2種腫瘤標志物的升高，應引起重視，≥3種標記物聯合陽性對合并腫瘤具有一定的預測價值［1］。但國內外多項研究發現，在非腫瘤的糖尿病患者中也可見腫瘤標志物的升高，尤其以CA19-9和CEA升高報道更多［2］。目前，對于糖尿病合并血清腫瘤標志物升高的患者經過降糖治療后腫瘤標志物的動態變化，以及該部分患者腫瘤標志物升高對腫瘤的預測價值目前研究較少。因此，本資料旨在觀察2型糖尿病患者血糖控制前后短期腫瘤標志物的動態變化，進而了解其對糖尿病患者合并腫瘤的預測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2015年10月至2017年3月于本院內分泌科就診的新診斷的以及血糖控制不佳［糖化血紅蛋白（HbA1c）＞7.0%］的2型糖尿病患者320例，男221例，女99例；年齡18～60歲。均符合1999年WHO糖尿病的診斷及分型標準［3］。排除標準：（1）已知有惡性腫瘤的患者；（2）合并糖尿病酮癥、高滲綜合征及感染、電解質紊亂；（3）合并嚴重心、腎等臟器疾病。并選取同期健康體檢者100例作為對照組。本研究經本院醫學倫理委員會審批通過，所有患者入組時均簽署知情同意書。退出標準：治療中出現嚴重不良事件而不宜繼續當前治療；依從性差，無法按要求隨訪；因患者本人意愿要求退出者。

1.2 方法 所有患者入院當天20：00后禁食8～10h，于次日清晨空腹抽取靜脈血進行HbAlc、腫瘤標志物、血生化等實驗室檢查，并完善腹部超聲（女性患者加乳腺及婦科超聲）、胸部CT初步明確有無相關部位腫瘤，2次大便陽性患者完善胃鏡、腸鏡檢查，血CA19-9或CEA升高＞1倍患者完善上腹部增強CT。根據檢測出的HbA1c水平將糖尿病患者分為7.0＜HbA1c＜10.0%與HbA1c≥10.0%兩組，所有患者均給予胰島素、口服降糖藥物或兩者聯合治療，血糖控制目標空腹3.9～7.2mmol/L，餐后2h 4.4～10mmol/L。

1.3 觀察指標 觀察2型糖尿病患者血清CEA、CA19-9、CA12-5水 平， 比 較 7.0＜HbA1c＜10.0% 與HbA1c≥10.0%兩組的血清CEA、CA19-9、CA12-5水平，并觀察所有患者血糖控制后2周、1個月、3個月的CEA、CA19-9、CA12-5水平變化。對控制前腫瘤標志物升高，而控制后無明顯下降的患者更詳細完善相關的影像學及病理學檢查并相應延長隨訪時間來進一步明確有無合并腫瘤。

1.4 統計學方法 采用SPSS 21.0統計軟件。計量資料以（±s）表示，組間比較采用獨立樣本的t檢驗以及單因素重復測量方差分析；計數資料組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2型糖尿病患者與健康對照組CEA、CA19-9、CA12-5水平比較 見表1。

表1 2型糖尿病患者與健康對照組CEA、CA19-9、CA12-5水平比較（±s）

表1 2型糖尿病患者與健康對照組CEA、CA19-9、CA12-5水平比較（±s）

CA12-5（U/ml）2型糖尿病組 320（237/83） 49.08±10.25 2.92±1.27 3.93±0.95 11.04±2.32健康對照組 100（76/24） 49.10±10.19 2.42±1.03 3.37±0.97 9.86±2.08 t值 0.151 0.258 3.566 5.093 4.541 P值 0.698 0.797 0.000 0.000 0.000組別 性別比（男/女） 年齡（歲） CEA（ng/ml）CA19-9（U/ml）

2.2 2型 糖 尿 病 患 者 中 7.0＜HbA1c＜10.0% 與HbA1c≥10.0%兩組CEA、CA19-9、CA12-5水平的比較 見表2。

表2 兩組CEA、CA19-9、CA12-5水平的比較（±s）

表2 兩組CEA、CA19-9、CA12-5水平的比較（±s）

組別 性別比(男/女) 年齡(歲) CEA(ng/ml)CA19-9(U/ml)CA12-5(U/ml)7.0＜HbA1c＜10.0% 214(159/55) 49.18±10.243.05±1.28 3.95±0.94 9.19±2.10 HbA1c≥10.0% 106(78/28) 48.87±10.333.81±1.95 4.65±0.84 10.91±2.83 t值 0.019 0.258 3.651 6.487 5.535 P值 0.891 0.797 0.000 0.000 0.000

2.3 2型糖尿病患者血糖控制前后腫瘤標志物的動態變化 見表3，圖1。

表3 2型糖尿病患者血糖控制前后血清CEA、CA19-9、CA12-5水平的變化

圖1 2型糖尿病患者血糖控制前后CEA、CA19-9、CA12-5水平的變化

2.4 腫瘤標志物升高患者隨訪情況 所有入組2型糖尿病患者中，僅CEA升高患者27例。其中5ng/ml＜CEA＜10ng/ml有18例，血糖控制后2周復查14例降至正常，1個月復查17例正常，1例仍維持在6ng/ml左右，且3個月復查仍無明顯下降，后經胃鏡檢查確診為胃癌；CEA＞10ng/ml 9例，血糖控制后2周復查3例降至正常，2例降至5～8ng/ml，3個月復查此5例均正常，余4例患者血糖控制后2周復查無明顯下降，3個月時復查仍＞10ng/ml，其中2例經胃鏡檢查及病理確診為胃癌，1例確診為結腸癌，1例影像學檢查未發現可疑病灶，目前仍在密切隨訪。CA19-9、CA12-5水平升高患者大部分于血糖控制后2周即降至正常，僅2例CA19-9升高超過正常10倍且同時合并有CEA水平明顯升高，且經治療后無明顯下降，后經影像學檢查1例為胰腺癌，1例為結腸癌。

3 討論

研究表明，部分惡性腫瘤與2型糖尿病之間存在密切的關系，2型糖尿病患者發生各種惡性腫瘤的危險較正常人群顯著增加［4］。近年來有文獻報道在非腫瘤的糖尿病患者中可見腫瘤標志物CA19-9、CEA升高［5］，因此臨床工作中對糖尿病患者出現腫瘤標志物升高如何鑒別其是否由腫瘤引起或與血糖升高相關值得進一步探討。費楊等［2］發現當血糖控制、糖代謝紊亂糾正后，非腫瘤的糖尿病患者腫瘤標志物有下降趨勢或可恢復至正常水平，但因隨訪病例少，未作進一步分析。作者在臨床工作中也觀察到隨著血糖控制，各項升高的腫瘤標志物水平下降甚至恢復正常，但其動態變化以及恢復正常所需時間，目前尚未見相關報道。

本項目觀察了2型糖尿病患者血糖控制前及控制后2周、1個月、3個月CEA、CA19-9、CA12-5的動態變化，結果發現2型糖尿病患者血糖控制后，CEA、CA19-9、CA12-5水平在2周即可出現明顯下降。提示對于2型糖尿病合并血清腫瘤標志物水平升高的患者經治療血糖控制后2周腫瘤標志物無明顯下降即需高度警惕腫瘤可能，盡早詳細完善相關腫瘤篩查。因此，本項目最主要的結論在于給出了2周這個節點，這既不會因隨訪時間長而耽誤病情診斷，也避免了因腫瘤標志物升高導致對惡性腫瘤的恐懼從而造成過度行影像學檢查及有創性檢查，造成大量醫療資源浪費及增加患者身體輻射及其他可能有害的影響，從而節約社會資源，減輕患者“恐癌”心理。而且對持續升高或不降的患者需進行嚴密隨訪，以明確原因，避免誤診及漏診。