老年CHF患者血清GDF-11 TMAO的表達及臨床意義

王琴 林萍* 李鵬 馮莉 任謙 謝曉楓

作者單位：310009 杭州市第三人民醫院

收縮性心力衰竭（CHF）是各種心臟疾病的嚴重和終末階段，發病率高，預后差［1］。研究表明，生長分化因子-11（GDF-11）可能用于治療或預防與心力衰竭相關的心肌肥厚［2］，心力衰竭的患者存在腸道菌群的改變，腸道微生態失衡，導致菌群結構紊亂，擾亂宿主基礎代謝過程，從而誘導冠心病、高血壓、心力衰竭等心血管疾病的發生發展［3-5］。有明確的心血管系統毒性作用，是心功能不全發生和進展的危險因素。目前關于檢測血清GDF-11和TMAO對CHF診斷價值的研究不多，本研究通過比較心功能正常的健康人與CHF患者及CHF患者不同心功能分級間的血清GDF-11和TMAO水平變化，并分析GDF-11和TMAO與心功能各指標的相關性，探討GDF-11和TMAO對CHF早期診斷的價值，為CHF的診治提供新的靶點。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2016年1月至2017年6月收住本院老年CHF患者設為心衰組，CHF診斷標準參照文獻標準［1］制定，心功能分級標準參照紐約心臟病學會（NYHA）心功能分級方案［1］制定，年齡65～85歲。心功能Ⅱ級組28例、Ⅲ級組22例，Ⅳ級組13例。另選擇同期本院無心力衰竭老年住院患者31例為對照組，經臨床查體、心電圖檢查、胸部X線、超聲心動圖、實驗室檢查等排除器質性心臟病，并且肝腎功能在正常范圍內。心衰組與對照組年齡、性別、體質量指數（BMI）、吸煙人數、糖化血紅蛋白（HbA1C）比較，差異無統計學意義（均P＞0.05），具有可比性（見表1）。排除標準：嚴重感染、惡性腫瘤、明顯的肝腎原發疾病所致心衰；心包填塞、肺栓塞、頑固性終末期心衰；入院72h內死亡；急性心肌梗死；活動性心肌炎；心源性休克；嚴重室性心律失常；過敏體質；血液系統疾病；不愿合作者。控制原發病如冠心病、高血壓病、風心病、擴心病、肺心病、糖尿病、血脂異常等，參照《慢性收縮性心力衰竭治療建議》按常規給吸氧，低鹽飲食，口服速尿、安體舒通、厄貝沙坦及琥珀酸美托洛爾緩釋片。同時積極治療骨質疏松、前列腺增生。經本院倫理委員會批準，患者或監護人簽署知情同意書。

1.2 方 法 （1）NT-proBNP、GDF-15、GDF-11、TMAO的檢測：所有患者在入院第2天早晨空腹采集靜脈血2m1，分離血漿，按試劑盒說明分別測定相關指標。（2）超聲心動圖檢查：超聲科醫生專人在患者入院48h內測定心功能指標左心室射血分數（LVEF），左心室縮短率（FS）。（3）安全性檢測：入院第2天空腹抽血測定肝腎功能、心肌酶、肌鈣蛋白I、電解質、血常規、C反應蛋白、尿常規、糞便常規+隱血、血糖、糖化血紅蛋白、血脂；入院48h內完成心電圖、胸片等檢查。

1.3 統計學方法 采用SPSS19.0統計軟件包。計量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗，兩兩比較采用LSD-t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗；各變量間相關性分析采用Pearson相關分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 心衰組不同NYHA分級間一般情況比較 心衰組不同NYHA分級間年齡、性別、BMI、吸煙人數、HbA1C比較，差異無統計學意義（P均＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 心衰組不同NYHA分級間一般情況比較（±s）

表1 心衰組不同NYHA分級間一般情況比較（±s）

組別 n 吸煙人數［n（%）］（歲）男：女體質量指數（kg/m2）HbA1C（%）Ⅱ組 28 6（21.4） 71.8±8.7 15：13 24.5±6.5 6.8±0.46Ⅲ組 22 5（22.7） 72.7±9.0 12：10 25.0±6.7 6.7±0.53Ⅳ組 13 3（23.1） 73.6±9.5 7：6 25.1±6.9 6.9±0.58平均年齡

2.2 兩組不同NYHA分級間患者GDF-11、TMAO、NT-proBNP、GDF-15及LVEF比較 見表2。

表2 兩組NYHA不同分級者GDF-11、TMAO、NT-proBNP、GDF-15及LVEF比較（±s）

表2 兩組NYHA不同分級者GDF-11、TMAO、NT-proBNP、GDF-15及LVEF比較（±s）

注：與對照組比較，*P＜0.05；與Ⅱ組比較，#P＜0.05；與Ⅲ組比較，▲P＜0.05

GDF-11（pg/ml）Ⅱ組 22 1297.6±28.6* 3.7±0.4* 43.2±7.5* 1190.7±18.7* 993.0±11.3*Ⅲ組 28 3047.1±41.7# 6.4±0.9# 38.2±5.1# 2273.7±37.2# 1980.9±27.5#Ⅳ組 13 7909.6±100.3▲ 8.5±1.4▲ 32.4±3.3▲ 5091.9±77.1▲ 4674.2±53.6▲對照組 31 488.4±13.1 2.7±0.3 53.1±9.2 456.8±9.3 306.4±5.7組別 n NT-proBNP（pg/ml）TMAO（μmol/l）LVEF（%）GDF-15（pg/ml）

3 討論

臨床上常通過檢測CHF生物標志物來診斷和治療CHF，NT-proBNP常作為CHF的診斷和判斷預后的標準，但隨著研究的進展，發現了許多可反映CHF病理生理進展過程中的生物標志物，新型的生物標志物在決定預后方面可能超越傳統NT-proBNP。急性心力衰竭、CHF診斷和治療指南中，NT-proBNP都是作為I級推薦和A類證據［1，6］。但是，NT-proBNP并不具備理想生物標志物的所有優點，由于其水平受年齡、性別、腎功能、房顫、體重指數等多種因素影響，其診斷效能有限，診斷準確性不高；而且在不同研究中，NT-proBNP診斷心衰的敏感性不同，在判斷心功能C～D段、NYHA心功能分級Ⅳ級的CHF患者預后的價值相關研究還較少；不同NT-proBNP水平如何影響CHF患者預后及NT-proBNP水平升高至何界值時CHF患者預后明顯較差目前尚不清楚。

Organ等［7］采用飲食干預試驗發現C57BL6/J雄性小鼠血清TMAO水平升高使心肌細胞損傷及纖維化、A型利鈉肽水平增高和左心室病理性膨大，導致心力衰竭；推測TMAO水平升高增加心力衰竭易感性。一項臨床對照隊列研究顯示慢性心力衰竭患者血清TMAO水平升高，且TMAO水平與心功能分級和生存率相關［8］。Tang等［9］發現心力衰竭患者TMAO水平愈高，其5年內病死率愈高（HR=1.18，95%CI 1.06～1.31，P＜0.01）；與傳統心力衰竭危險因素、心腎指數及系統性炎性標志物相比，TMAO能更強地評估預后價值。使心臟“重返青春”的GDF-11也是TGF-β超家族的成員之一，可能用于治療或預防與舒張性心力衰竭相關的心肌肥厚［2］。GDF-11作為一個新的潛在的治療干預靶點，可能為CHF的預防與診治提供新的方向，可能為CHF的干預提供靶點。GDF-11可能是一個重要的CHF生物學標志物。目前關于GDF-11、TMAO與CHF的研究不多。

本研究觀察到心衰組患者血清GDF-11、TMAO、NT-proBNP及GDF-15濃度較對照組顯著增高（P＜0.05）；NYHAⅡ級、Ⅲ級、Ⅳ級患者血清GDF-11、TMAO、NT-proBNP及GDF-15均較對照組顯著增高，差異有統計學意義（P＜0.05）；NYHAⅡ級、Ⅲ級、Ⅳ級的患者間兩兩比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。心衰組患者LVEF較對照組顯著下降（P＜0.05）；NYHAⅡ級、Ⅲ級、Ⅳ級患者LVEF均較對照組顯著下降，差異有統計學意義（P＜0.05）；NYHAⅡ級、Ⅲ級、Ⅳ級的患者間兩兩比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。說明GDF-11及TMAO在CHF患者中升高，并與心功能分級有關，有助于判斷CHF的嚴重程度。

CHF是一種復雜的臨床癥候群，任意一種生物標志物均不能滿足對CHF的篩選、早期診斷等所有的標準，基于此本研究聯合檢測血清GDF-11和TMAO兩種標志物有益于補充一種標志物的不足，有可能作為評價CHF患者病情加重的臨床指標，為CHF的診斷治療提供新思路、新策略。本研究觀察到CHF患者外周血GDF-11、TMAO水平升高，并且隨著心衰嚴重程度升高而升高。針對GDF-11、TMAO的治療可能是糾正CHF患者心功能的有效手段之一，如調整膳食，益生菌和抗生素的合理應用，為眾多的CHF患者在預防和治療上提供新的思路和新的靶點。但本觀察樣本量較小，研究人群有限，且GDF-11和TMAO診斷CHF界值是多少，目前尚不清楚，今后需更大樣本量、更多試驗來進一步驗證。