以巨噬細胞活化綜合征起病的兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡1例報告并文獻復習

姚坤宇,劉聰聰,張 麗,蘭 坤,李善玉

(吉林大學第一醫(yī)院兒科,長春 130000;*通訊作者,E-mail:shanyul@sina.com)

巨噬細胞活化綜合征(macrophage activation syndrome,MAS)是一種繼發(fā)性噬血細胞綜合征(hemophagocytic syndrome,HLH),常見于全身型幼年特發(fā)性關節(jié)炎(systemic onset juvenile idiopathic arthritis,SOJIA),病死率高,且發(fā)病率逐年增高[1]。系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)是一種多系統(tǒng)受累的自身免疫性疾病,其臨床表現(xiàn)除發(fā)熱、皮疹等共同表現(xiàn)外,因受累器官不同而表現(xiàn)不同。Boone在1976年第一屆ARA會議報告的1例SOJIA患兒因肝衰竭死亡的病例是兒科風濕系統(tǒng)疾病合并MAS的最早報道,1993年Stephan等[2]提出MAS的概念,受到臨床醫(yī)師的廣泛關注。近年來國內外有報道MAS可繼發(fā)于SLE,兒童SLE合并MAS早期表現(xiàn)常不典型且病情進展迅速、預后不良,所以盡早診斷及治療十分重要,本例患者以MAS起病,入院時高度懷疑SLE,就診后2周達到免疫指標。現(xiàn)將本例以MAS起病的兒童SLE診治經(jīng)過及文獻復習報道如下。

1 病例資料

患兒,男,8歲,因間斷發(fā)熱半個月、發(fā)現(xiàn)血細胞減少2 d于2017年7月22日入住吉林大學第一醫(yī)院小兒風濕科。間斷發(fā)熱,熱型不規(guī)則,呈中等度熱,伴左面部皮疹,無癢感,當?shù)蒯t(yī)院血常規(guī)三系減少、肝功谷丙轉氨酶升高。患兒近期精神狀態(tài)欠佳,無結膜充血、畏光,無楊梅舌,無關節(jié)腫痛。既往體健。入院查體:精神狀態(tài)欠佳,顏面部可見紅色皮疹,以兩側面頰部及左側嘴角下皮膚為著(見圖1),無貧血貌,頸部可觸及數(shù)枚腫大的淋巴結,最大者約1.5 cm×1.2 cm,活動可,無壓痛,口腔黏膜多處潰瘍,最大約0.5 cm×0.5 cm。腹軟,肝肋下約4 cm,脾肋下約1.0 cm,四肢及關節(jié)無腫痛,余查體未見明顯異常。輔助檢查:入院血常規(guī)白細胞1.96×109/L,紅細胞3.79×1012/L[(4.3-5.8)×1012/L],血紅蛋白103 g/L,血小板99×109/L。血沉27 mm/1 h(0-15 mm/1 h),鐵蛋白3 148.2 μg/L(20-200 μg/L);乳酸脫氫酶988 U/L(135-266 U/L),肝功:門冬氨酸氨基轉移酶100.3 U/L(0-40 U/L),丙氨酸氨基轉移酶58.9 U/L(0-40 U/L)。三酰甘油正常;ANA系列、補體兩項、凝血常規(guī)正常;EB病毒抗體及核酸定量正常,血清二價鐵5.4 μmol/L(9-22 μmol/L),總鐵結合力正常,類風濕因子、抗鏈球菌溶血素O、Coomb’s試驗、尿便常規(guī)、心肌酶、腎功、外科綜合、出血熱抗體、心臟彩超正常。肺部CT平掃:①考慮左肺下葉炎性小結節(jié);②頸根部肌間隙、縱隔及雙側腋窩多發(fā)淋巴結。腹部彩超:肝、脾增大。

圖1 本例患兒2017年7月22日第一次入院時面部特征

診治經(jīng)過:入院診斷為肝損傷,不除外噬血細胞綜合征及血液系統(tǒng)疾病,予以保肝等對癥治療,同時加用丙種球蛋白400 mg/(kg·d),共4 d。患兒病情加重,精神狀態(tài)變差,血常規(guī)三系進行性降低,最低時白細胞0.94×109/L,血紅蛋白80 g/L,血小板82×109/L,鐵蛋白及甘油三脂升高(見表1)。骨髓涂片可見吞噬現(xiàn)象(吞噬血小板及成熟紅細胞)(見圖2)。可溶性CD25 1 653 U/ml。TBNK亞群:CD3+T、CD4+T、CD8+T、CD19+B、CD3-CD56+NK計數(shù)均降低。診斷噬血細胞綜合征,加用地塞米松抗炎,起始量為10 mg/d,逐漸減至3.5 mg/d,共6 d,患兒相關各項指標較前好轉,ANA系列相關抗體由陰性轉陽后逐步升高,補充診斷系統(tǒng)性紅斑狼瘡,加用羥氯喹,患兒病情逐漸好轉,皮疹減輕(見圖3),肝脾恢復正常,血常規(guī)、三酰甘油、乳酸脫氫酶、血沉恢復正常,好轉出院。出院后繼續(xù)口服羥氯喹0.1 g/d,出院1個月后復查患兒無不適但抗SM抗體、抗nRNP/Sm抗體及抗核抗體顆粒型升高。隨后患兒家長自行停藥6個月后皮疹較前加重,出現(xiàn)典型蝶形紅斑樣皮疹(見圖4),并再次出現(xiàn)發(fā)熱及口腔潰瘍,第2次入院后抗SM、抗nRNP/Sm及顆粒型抗核抗體升高,血常規(guī)提示三系減少,進一步支持系統(tǒng)性紅斑狼瘡的診斷(SLE相關免疫學指標具體見表2),予以三輪大劑量激素沖擊治療,口服嗎替麥考酚酯、羥氯喹治療,現(xiàn)患兒無不適,皮疹減輕,處于隨診治療中。

表1本例以MAS起病的SLE患兒實驗室檢查指標動態(tài)變化

時間WBC(×109/L)HB(g/L)PLT(×109/L)CRP(mg/L)TG(mmol/L)AST(U/L)ALT(U/L)LDH(U/L)Ferritin(μg/L)D1(入院)1.96103998.421.79100.3 58.99883148.2D21.3890109------D31.019396------D41.059382-2.18--1192 5005.2D50.9496116---72.5--D61.1290128------D71.3087139-3.01--8653060.2D92.2481151------D113.9780204-4.51--6191282.9D163.45921883.022.6348.845.3- 969.6D214.56931653.022.3032.024.3212 691.5

WBC:白細胞計數(shù);HB:血紅蛋白;PLT:血小板計數(shù);CRP:C反應蛋白;TG:三酰甘油;AST:天冬氨酸氨基轉移酶;ALT:丙氨酸氨基轉移酶;LDH:乳酸脫氫酶;Ferritin:鐵蛋白

吞噬血小板及成熟紅細胞圖2 患兒骨髓細胞學檢查可見吞噬現(xiàn)象 圖3 患兒第一次入院出院時面部表現(xiàn)兩側面頰部可見明顯蝶形紅斑樣皮疹 圖4 患兒于2018年3月30日第2次入院時面部表現(xiàn)

表2本例以MAS起病的SLE患兒的SLE相關免疫學指標動態(tài)變化

時間抗SM抗nRNP/Sm抗核抗體顆粒型ds-DNA補體C3、C4D1-- --正常D16±+1:100-正常D21+++1∶100-正常出院1個月++++1∶320-正常第2次入院+++++1∶1000-正常

患兒行基因檢測未發(fā)現(xiàn)與疾病表型相關的明確致病性突變,如家族性HLH的相關基因,自身炎癥性的NLRC4等(患兒基因報告見圖5)。我們對以MAS起病的兒童SLE進行檢索,目前只檢索到4例報告[3-6],其中未見明確的中文報道。本病例為第5例(這5例癥狀及體征見表3),其中女性4例,男性1例,年齡8-15歲,均以發(fā)熱起病,其中4例存在肝脾腫大,部分患兒存在皮疹、淋巴結腫大、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、出血等表現(xiàn),5例中有1例存在明確感染征象。

2 討論

噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥(hemophagocytic lymphohistiocytosis,HLH)是由多種潛在病變引起淋巴細胞和組織細胞非惡性增生,產(chǎn)生細胞因子風暴所導致的一種臨床綜合征[7]。表現(xiàn)為持續(xù)發(fā)熱,肝、脾腫大,全血細胞減少,皮疹,出血等,實驗室檢查可有脂類代謝異常、凝血障礙,骨髓發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象[8]。HLH按發(fā)病病因可分為原發(fā)性(遺傳性)和繼發(fā)性(反應性)兩種。前者是常染色體隱性遺傳,發(fā)病年齡早,80%的患者在2歲以前發(fā)病。后者在任何年齡均可發(fā)病,一般認為2歲前發(fā)病者提示原發(fā)性可能性大,8歲后發(fā)病者則提示繼發(fā)性的可能性大,2-8歲發(fā)病者則根據(jù)臨床表現(xiàn)進行判斷。繼發(fā)性HLH可以由免疫系統(tǒng)紊亂所引起,包括感染、腫瘤、自身免疫性疾病等[9]。MAS概念于1993年提出,是一種特殊類型的繼發(fā)性HLH,MAS可并發(fā)于SLE,病理機制主要包括以下三種途徑:①SLE患者在感染等誘發(fā)下激活了異常的免疫反應,過度分泌細胞因子(如IL-1、IL-6、INF-γ、TNF等)導致MAS;②機體產(chǎn)生抗造血細胞抗體,激活巨噬細胞吞噬;③免疫復合物沉積于骨髓造血細胞,激活巨噬細胞吞噬。目前對于MAS診斷主要參照2004年噬血細胞綜合征診斷指南[10]。但實際中一些不典型和病情隱匿的患者在疾病早期常達不到診斷標準,因疾病進展迅速,當患者出現(xiàn)符合該診斷標準的癥狀及實驗室指標,常已失去治療的最佳時機。Parodi等[11]于2009年提出了SLE合并MAS的初步診斷指南,此指南較HLH 2004指南新增了中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能改變、天冬氨酸轉氨酶及乳酸脫氫酶等實驗室指標,血小板由≤100×109/L升高至≤150×109/L。SLE診斷參照系統(tǒng)性紅斑狼瘡國際合作組(SLICC)2009年修訂的診斷標準[12]。

圖5 本例患兒基因報告

表35例以MAS起病的SLE患兒的臨床資料及臨床表現(xiàn)

序號性別年齡(歲)發(fā)熱皮疹肝脾大淋巴結腫大中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出血感染征象1女14+--+癲癇血尿-2女15+-+-嗜睡血尿-3女10+-+-嗜睡--4女11+++--紫癜EBV5男8++++---

該患兒以發(fā)熱起病,同時患兒具有肝脾及淋巴結腫大,血細胞三系減少,肝功能異常,三酰甘油及鐵蛋白升高,骨髓涂片可見吞噬現(xiàn)象,符合HLH診斷。然而患兒病初參照HLH 2004診斷指南[10],存在發(fā)熱、脾大、血清鐵蛋白升高,尚未滿足診斷標準。而依據(jù)Parodi等[11]提出的SLE合并MAS的診斷標準,患兒存在發(fā)熱、二系血細胞減少(白細胞≤4.0×109/L,血小板計數(shù)≤150×109/L),天冬氨酸氨基轉移酶、鐵蛋白、乳酸脫氫酶等指標升高,入院時即可診斷。但該指南目前未被廣泛應用,隨著患兒病情進展,出現(xiàn)血細胞三系進行性減少,三酰甘油及鐵蛋白增高,骨穿提示存在吞噬現(xiàn)象,診斷為MAS,診斷延遲1周,但根據(jù)患兒病史、體征及輔助檢查,入院時就高度注意MAS,早期已予以針對性治療。結合患兒發(fā)熱、顏面皮疹、口腔潰瘍、全血細胞減少,初診即懷疑SLE,但ANA系列正常,補體未降低,免疫學指標未達SLE診斷標準,臨床給予地塞米松及丙種球蛋白治療,患兒熱退,血細胞三系逐漸升高,肝脾淋巴結漸回縮。抗SM抗體、抗nRNP/Sm抗體及抗核抗體顆粒型由陰性轉為陽性達SLE診斷標準。隨后患兒ANA系列相關抗體逐漸升高并出現(xiàn)明顯的蝶形紅斑進一步支持SLE的診斷,提示MAS可能為SLE血液系統(tǒng)損害的表現(xiàn),且部分系統(tǒng)性紅斑狼瘡患兒早期免疫學指標可能陰性[13,14]。

MAS是一種罕見且潛在致命的并發(fā)癥,兒童SLE合并MAS已有較多報告,而以MAS起病的兒童SLE十分罕見。SLE合并MAS的診斷是復雜的,因為二者有很多相似的臨床表現(xiàn),例如發(fā)熱、淋巴結腫大、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、關節(jié)炎、皮疹、肝腫大、全血細胞減少等。MAS的特征包括高鐵蛋白血癥、低纖維蛋白原血癥、肝功能亢進、高甘油三酯血癥升高等,SLE患者全血細胞減少時應行骨髓活檢排除MAS,而以MAS起病的SLE,因二者臨床表現(xiàn)的相似性,當ANA系列相關抗體陰性時,十分容易忽略SLE。發(fā)生噬血的原因,最常見原因為感染,其中EB病毒感染最常見[15,16],而這5例病例中有4例無明確感染征象,所以當噬血的患兒無明確感染征象,且無其他明確導致噬血的原因時,我們要警惕是否合并自身免疫性相關疾病。

對于MAS的治療,分類是關鍵。一類是急性狼瘡噬血綜合征,無明確感染征象,應用大劑量的激素沖擊治療,輕癥予以潑尼松1-2 mg/(kg·d),臨床表現(xiàn)及相關實驗室檢查指標好轉后減量;重癥采用大劑量甲潑尼龍沖擊治療, 15-30 mg/(kg·d),連續(xù)使用3-5 d后改為口服維持治療。另一類是使用免疫抑制劑后感染相關的MAS,應予以加用抗感染藥物治療,免疫抑制劑減量。丙種球蛋白(IVIG)具有調節(jié)免疫作用,可以控制疾病的活動和感染,有助于縮短病程,在SLE相關MAS兩種類型中,IVIG均可應用,一般采用1 g/(kg·d),連用2 d。除此之外,MAS其他治療方法主要包括:①免疫抑制劑:激素治療效果欠佳或重癥MAS患者可用環(huán)孢素(CSA)靜脈滴注,2-8 mg/(kg·d),分次滴注。大多患者在用藥后24-48 h癥狀緩解,緩解后可改為4-6 mg/(kg·d)分次口服。因本藥存在肝腎毒性,需根據(jù)肝腎功能調整劑量。②其他:已有使用依托泊甙、抗胸腺細胞球蛋白、TNF-α拮抗劑、IL-1受體拮抗劑/IL-6拮抗劑、血漿置換等治療MAS的報道,但療效尚無明確定論。③生物制劑及造血干細胞移植,由于價格昂貴,在臨床中應用較為罕見,具體療效有待進一步探究。本病例以MAS起病,發(fā)病同時即存在發(fā)熱、特異性皮疹及口腔潰瘍,因ANA系列陰性尚不能達到SLE診斷標準。病情演變中出現(xiàn)抗Sm陽性及ANA系列相關抗體滴度升高,故考慮噬血細胞綜合征為SLE的血液系統(tǒng)損害,即急性狼瘡噬血綜合征。予以靜點地塞米松和IVIG治療,病情明顯好轉,支持臨床分析。

本病例提示我們MAS可為SLE的首發(fā)癥狀,所以當噬血的患兒無明確感染征象時,且無其他明確導致噬血的原因時,我們要警惕是否合并自身免疫性相關疾病,早期診斷并早期給予針對性治療。