DCE-MRI定量參數全域直方圖分析法在乳腺腫瘤鑒別診斷中的應用價值

黃婧瀟,吳 朋,孫靜宜,朱月香,張新慧,崔書君

(河北北方學院附屬第一醫院醫學影像部,張家口 075000;*通訊作者,E-mail:13932316949@126.com)

在我國,乳腺癌的發病率和死亡率均居女性惡性腫瘤首位,已成為嚴重威脅女性健康的重大疾病[1]。全球乳腺癌的發病和死亡人數預計在2030年將分別達到2 640萬和1 700萬[2]。目前國內外已有利用磁共振動態增強掃描血流動力學參數鑒別診斷乳腺良惡性腫瘤的眾多研究成果,而使用定量參數直方圖對乳腺良惡性腫瘤做出鑒別的研究甚少,本文旨在研究磁共振動態增強掃描血流動力學定量參數全域直方圖對乳腺腫瘤的鑒別診斷價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018-07～2018-10于我院就診的乳腺疾病患者共52例,其中51例為女性,1例為男性,年齡18-77歲,平均年齡(45±12)歲,所有患者均行3.0T核磁共振常規掃描(包括T1WI軸位、T2WI壓脂軸位、DWI軸位掃描)及動態對比增強MRI(T1WI壓脂軸位)掃描。后經病理證實確診為乳腺惡性腫瘤患者共20例,共20個病灶收集入惡性組;良性腫瘤患者共32例,共36個病灶收集入良性組,其中4例為雙側發病。所有患者均詢問其基本臨床表現及相關病史,簽署MRI檢查知情同意書,此全域直方圖分析法檢查乳腺腫瘤經我院倫理委員會批準。

病例納入標準:①既往無胸部手術治療史,未接受放化療等非手術方法治療者;②3個月以內無乳腺穿刺活檢史;③所有病例均可獲得完整的常規平掃及DCE-MRI圖像,圖像質量清晰良好,可予以測量;④腫瘤具有直徑>3 mm2的實性強化成分(勾畫感興趣區時能有足夠的面積以減少誤差);⑤無核磁共振檢查禁忌證者。

病例排除標準:①未行病理確診者;②妊娠期或哺乳期的患者;③圖像質量不佳,不足以進行診斷分析者。

1.2 檢查設備及掃描方法

所有患者均采用本科室荷蘭Philips Ingina 3.0T超導型核磁共振掃描儀進行常規MRI及動態對比增強MRI(DCE-MRI)乳腺掃描。采用美國Medrad高壓注射器,乳腺專用四通道相控線圈?；颊邫z查時保持俯臥位,雙側乳房自然、對稱懸垂于線圈內,頭先進。指導患者平靜呼吸,避免呼吸運動偽影。

行常規掃描(橫軸位T1WI、T2WI STIR、DWI序列)及動態對比增強掃描(橫軸位T1WI STIR)。注射對比劑前先掃蒙片,后團注對比劑Gd-DTPA,劑量為0.1 mmol/kg,流率2.5 ml/s,總量15 ml,經手背靜脈建立靜脈通道。

平掃序列掃描參數:①T1WI(TSE):TE 8 ms,TR 600 ms,層厚4 mm,層數36層,層間距0,FOV 280 mm×340 mm×144 mm,重建矩陣:480,激勵次數(NSA):2;②T2WI(SPAIR):TE 90 ms,TR5 000 ms;層厚4 mm,層數36層,層間距0;FOV 250 mm×340 mm×144 mm,重建矩陣:576,激勵次數(NSA):2。

動態增強掃描參數:采用T1WI橫斷面脂肪抑制序列,TE 4.5 ms,TR 2.2 ms,反轉角12°,FOV 280 mm×340 mm×150 mm,層厚1 mm,層數150層,無間隔掃描,分11個時相采集圖像(蒙片為第一個時相),掃描時間共9 min 20 s,每個時相采集55 s,重建矩陣:480,激勵次數(NSA):1。

1.3 圖像后處理及圖像分析

所有數據均上傳至EWS2013版后處理工作站及GE Omni Kinetics2017版軟件進行圖像后處理,采用reference pharmacokinetic model藥代動力學模型,并選取病灶感興趣區層面的同側胸大肌作為參照物獲得動脈輸入函數,結合T2WI、DWI及動態增強圖像確定病變位置,將圖像調至病灶增強最明顯的期相后,于每一層橫斷面進行乳腺病變區即感興趣區(ROI)繪制,并在軟件中將病灶融合,生成整個腫瘤的容積重建即3D ROI。測量時盡量避開病變組織的囊變、壞死或出血區域而選擇腫塊實質部分,面積根據病變組織的大小而定,ROI小于病灶,以期感興趣區內病變組織具有較好的代表性,單個ROI面積約為20-40 mm2。軟件計算自動生成以下定量參數的直方圖:包括容積轉運常數(Ktrans)、血漿速率常數(Kep),血漿容積分數(Vp),依次記錄每個參數的全部直方圖參數,包括:平均值、中位數及各百分位數值(10%，25%，50%，75%，90%)。重復測量三次并計算各組參數的均值,并同時顯示出偽彩圖。由兩名高級職稱醫師分別進行感興趣區的測量及MR圖像的分析評估。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 一般資料

病理結果顯示:全部病例共54個,共56個病灶,其中惡性病灶20例,共20個病灶,包括浸潤性導管癌例16例,導管內原位癌2例,浸潤性小葉癌1例,浸潤性導管癌伴parget病1例。良性病灶32例,其中4例為雙側發病,共36個病灶，包括乳腺纖維腺瘤18個，乳導管內乳頭狀瘤6個，乳腺腺病8個，乳腺良性葉狀腫瘤2個,乳腺膿腫2個。惡性腫瘤形態多為分葉狀或不規則,動態增強早期多可見快速明顯或中度不均勻強化。良、惡性腫瘤于Ktrans map圖顯示為不均勻紅色病灶,Kep map圖及Vp map圖顯示為以紅、黃、藍色為主的混雜病灶;良性腫瘤形態多為圓或類圓形,動態增強早期可見緩慢或中度均勻強化,正常腺體呈均勻藍色(見圖1A-E與圖2A-E)。其動態增強定量參數各直方圖見圖1F-H與圖2F-H。

直方圖橫軸為參數值,默認組間距為256,縱軸為橫軸上相應參數值的出現體素頻數圖1 病理確診為浸潤性導管癌的55歲男性患者Figure 1 Pathological diagnosis of a 55-year-old male patient with invasive ductal carcinoma

2.2 惡性組與良性組各直方圖參數比較結果

僅Kep平均值、Vp中位數、Vp平均值、Vp75%、Vp90%值符合正態分布,經方差齊性檢驗具有方差齊性,采用獨立樣本t檢驗,結果見表1。其余參數均不符合正態分布,采用Mann-WhitneyU檢驗,結果見表2。惡性組Ktrans中位數、平均值及各百分位數值(10%，25%，50%，75%及90%)均大于良性組(P<0.05)。Kep75%、Kep90%值大于良性組,差異有統計學意義(P<0.05);Vp平均值及Vp75%、Vp90%值大于良性組,差異有統計學意義(P<0.05)。

2.3 各參數鑒別乳腺良惡性疾病的診斷效能

各參數兩兩比較后,差異有統計學意義的直方圖參數繪制ROC曲線,計算曲線下面積,各參數鑒別診斷乳腺良惡性疾病的敏感度、特異度及最佳臨界值等指標,分析各參數診斷效能(見圖3,表3)。結果顯示:Ktrans各百分位數AUC較高,高于Kep及Vp各百分位數。Ktrans平均值、中位數以及Ktrans高百分位數(75%)AUC較高,高于其他Ktrans直方圖參數;Vp高百分位數值(75%，90%)AUC大于平均值。所有參數中,Ktrans平均值診斷效能最大,AUC為0.982,其次為Ktrans75%值,AUC為0.979,表示在整個瘤體內有75%像素點的參數值小于此值,其反映腫瘤異質性的效能要優于平均值。

直方圖橫軸為參數值,默認組間距為256圖2 病理確診為纖維腺瘤的30歲女性患者Figure 2 Pathological diagnosis of a 30-year-old female patient with fibroadenomas

組別Kep平均值Vp中位數Vp平均值Vp75%Vp90%良性組0.450±0.3060.142±0.1210.212±0.1210.302±0.1800.509±0.254惡性組0.620±0.3440.194±0.1260.28±0.1110.449±0.1820.724±0.208t-1.898-1.528-2.320-2.926-3.214P0.0630.1320.0240.0050.002

取最大約登指數(約登指數=敏感性+特異性-1)對應界點為診斷閾值,各百分位數診斷良惡性的最佳臨界值及其敏感性和特異性見表3。當Ktrans平均值為0.982時,敏感度最高為100%,特異度為88.9%。

表2不符合正態分布直方圖參數比較結果[Q50(Q25,Q75)]

Table2Comparisonresultsofhistogramparameterswithoutnormaldistributionbetweenmalignantgroupandbenigngroup[Q50(Q25,Q75)]

直方圖參數良性組惡性組zPKtrans中位數0.335(0.158,0.605)1.410(0.940,2.291)-5.849<0.001Ktrans平均值0.419(0.236,0.681)1.452(0.399,0.942)-5.934<0.001Ktrans10%0.095(0.022,0.165)0.181(0.124,0.877)-4.549<0.001Ktrans25%0.219(0.055,0.327)0.821(0.503,1.377)-5.353<0.001Ktrans50%0.372(0.158,0.582)1.403(0.910,2.193)-5.712<0.001Ktrans75%0.587(0.312,1.002)1.990(1.424,2.939)-5.900<0.001Ktrans90%0.765(0.519,1.307)2.664(2.128,3.655)-5.592<0.001Kep中位數0.260(0.141,0.466)0.410(0.123,0.528)-0.7180.473Kep10%0.038(0.019,0.047)0.024(0.015,0.042)-1.3510.177Kep25%0.131(0.056,0.276)0.068(0.038,0.134)-1.9150.055Kep50%0.252(0.147,0.475)0.406(0.141,0.536)-0.6840.494Kep75%0.405(0.322,0.907)0.903(0.525,1.143)-2.2750.024Kep90%0.710(0.577,1.481)1.403(0.920,1.897)-2.8900.004Vp10%0.004(0.002,0.010)0.003(0.002,0.005)-1.1970.231Vp25%0.062(0.013,0.096)0.008(0.006,0.022)-1.0260.305Vp50%0.118(0.071,0.195)0.170(0.107,0.309)-1.8740.065

圖3 各直方圖參數的受試者工作特征曲線(ROC)對乳腺腫瘤的鑒別診斷Figure 3 Receiver operating characteristic curve(ROC) of histogram parameters for differential diagnosis of breast tumors

表3各直方圖參數鑒別乳腺良惡性腫瘤的診斷效能

Table3Diagnosticeffectivenessofhistogramparametersindifferentiatingbenignandmalignantbreasttumors

直方圖參數曲線下面積(AUC)臨界值最大約登指數敏感度特異度Ktrans中位數0.9750.7810.8670.9500.917Ktrans平均值0.9820.8250.8891.0000.889Ktrans10%0.8310.3770.5520.5500.972Ktrans25%0.9350.3490.7060.9000.806Ktrans50%0.9640.8020.8390.9500.889Ktrans75%0.9791.2220.8940.9500.944Ktrans90%0.9541.7530.8220.8500.972Kep75%0.6830.4600.4060.8500.556Kep90%0.7350.8510.4330.8500.583Vp平均值0.6420.1480.3170.6500.667Vp75%0.7600.3840.5780.8000.778Vp90%0.7490.6040.4940.8000.694

3 討論

近年來,DCE-MRI直方圖分析法在腫瘤的診斷、鑒別診斷、分級、療效及預后判斷等方面的應用已經得到了廣泛認可[3],直方圖與感興趣區內像素強度的灰度頻數分布有關,它能夠簡單、直觀地表現出圖像中所包含的統計信息[4]?；谀[瘤全域感興趣區的直方圖分析法在腫瘤的鑒別診斷、分級以及評估異質性方面都具有較大優勢[5]。直方圖分析基于腫瘤的整個病變區域,從而提供關于整個腫瘤的信息,并且可以減少采樣偏差的影響,提高測量的可重復性[6]。同時,直方圖包含有平均值、中位數、最大值、最小值及任意百分位數值,標準差、方差、平均差等用于描述數據離散程度的參數,偏度和峰度等描述數據曲線分布特征的參數,能量和熵等紋理參數等,使計算結果更精確[7]。百分位數是直方圖的常用參數之一,它表示低于該百分位數的觀測對象所占的百分比。相較于平均值,百分位數能更加敏感地反映微小變化,且不易受極端值的影響,具有更高的準確性[8]。隨著腫瘤惡性程度的增加,其生長的不均勻性及微血管的復雜性升高,使反映參數集中趨勢的平均值、中位數等不足以代表腫瘤的生物學特性,而反映參數分布特征的百分位數在鑒別腫瘤的良惡性及評估惡性程度方面則更全面。

目前對于T2WI和ADC的直方圖分析研究較多,已有較成熟的研究結論[9],但鮮有基于DCE-MRI定量參數的直方圖分析法用于鑒別乳腺良惡性腫瘤的研究報道。本研究應用DCE-MRI技術并選擇reference pharmacokinetic model藥代動力學模型,以同側胸大肌為參照物,通過后處理軟件自動生成全域感興趣區的定量參數,并采用直方圖分析方法鑒別乳腺良惡性腫瘤。Ktrans值又稱容積轉移常數,反映對比劑從血管內滲透到血管外細胞外間隙的能力,本研究結果顯示惡性組Ktrans中位數、平均值及各百分位數均大于良性組,表明惡性組織內細胞增殖迅速,不成熟新生血管豐富且分化不成熟,微血管密度增加,新生血管的內皮細胞結構不完整,血管壁通透性明顯增高,灌注性高。相關研究亦表明,Ktrans值對良惡性病變的診斷鑒別意義相對較大,與本研究結論相符[10-13]。Kep值又稱速率回流常數,反映對比劑從血管外細胞外間隙回流到血管內的能力[14]。本研究中Kep值僅高百分位數值大于良性組,這可能是由于良性病變中膠原纖維增生導致細胞外血管外間隙結構致密,對比劑回流障礙,以及由于腫瘤異質性導致某些病變的灌注較低,均能導致良性病變組織的Kep值降低[15]。Vp值又稱對比劑血漿容積,為單位體積組織內對比劑血漿容積分數,反映血漿容積及血流灌注,間接反映血管密集程度[16]。惡性腫瘤細胞刺激血管生成,單位體積組織內血管豐富,Vp值升高。本研究中Vp僅平均值及高百分位數值大于良性組,推測可能與其常受病變周圍腺體組織水腫的影響有關,也可能與本研究未根據病理類型進行分組測量有關,不同病理類型其組織結構差異較大,因此造成了組間Vp值無差異。Vp值對鑒別腫瘤良惡性的意義仍存有較大爭論,需開展大樣本、多中心的研究才能使其成為穩定、可靠的評估方法。這些定量參數可以反映腫瘤血管密度與通透性,與腫瘤侵襲性密切相關,采用直方圖分析法能更全面地反映腫瘤的生物學特性[17]。

Ktrans和Kep直方圖的ROC曲線分析結果顯示,Ktrans與Kep、Vp值的高百分位數診斷效能優于平均值,低百分位數診斷效能最低,分析其原因可能與腫瘤的異質性有關,高百分位數值的大小主要取決于病灶內高滲透性的腫瘤組織成分,低百分位數值則主要取決于病灶內低滲透性的非腫瘤組織成分,因此高百分位數更能反映腫瘤內的異質性,惡性組織與良性組織的高百分位數值差異更大,診斷效能更高[2]。此外,實驗結果表明,Ktrans值的直方圖各參數值對腫瘤良惡性的鑒別診斷具有較好的敏感性和特異性,分析原因可能是Ktrans值能夠同時反映血管灌注量和組織滲透性,是最能反映腫瘤灌注情況指標[18]。本研究實現了量化評價和分析病灶的病理生理學信息,提高了對乳腺良惡性病變診斷的準確性,為臨床應用量化指標診斷乳腺癌提供了有價值的參考信息。

本研究仍存在一定局限性:①納入樣本量相對較少,良性病變較惡性病變病例數多,病理類型相對單一,惡性腫瘤尤以浸潤性導管癌居多,使結果可能存在一定的不準確性,有待進一步增加樣本量。②目前對于藥代動力學模型的選擇缺乏統一標準,不利于實驗結果的比較分析。③最后,本研究選擇的直方圖參數較為單一,在今后將進行更多種類的參數計算,研究其在乳腺良惡性病變鑒別中的價值?？傊?DCE-MRI定量參數全域直方圖分析法在乳腺疾病鑒別診斷中的應用仍有待于進一步進行大樣本和多中心的研究。

綜上所述,DCE-MRI的全域直方圖分析法提取每一層面ROI,分析腫瘤全域,能更全面地反映腫瘤特征,且該分析方法具有客觀性、量化、可重復性、誤差小的優勢[19]。因此,基于DCE-MRI的直方圖分析方法為臨床提供了更為全面的量化分析數據,能夠協助臨床醫生更準確和全面地診斷及鑒別乳腺良惡性疾病,具有較高的臨床應用價值,需要在乳腺癌診斷工作中進一步推廣應用。