血清腫瘤壞死因子-α、核因子-κΒ與慢性心力衰竭病人心功能及預后的關系

黃政，方存明，程久佩，馬小林，胡學俊

心力衰竭是各種心血管疾病的終末期表現和主要死因。目前認為，腎素-血管緊張素-醛固酮系統和交感神經系統在心力衰竭發病過程中起關鍵作用。然而臨床實踐證明，拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統及交感神經并不能完全逆轉心衰進展，心力衰竭病死率仍然很高。研究表明，一些炎癥細胞因子在調節衰竭心臟的功能和結構改變中起重要作用[1-3]。本研究旨在觀察腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、核因子-κΒ(NF-κΒ)這兩個重要炎癥相關因子在慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)病人血清中的表達情況，并評價其與CHF病人心功能及預后的關系。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2015年5月至2016年1月期間在宣城市人民醫院就診的52例CHF病人作為CHF組，其中男性28例，女性24例，年齡(64.3±9.5)歲，CHF病因為缺血性心肌病、高血壓心臟病、擴張型心肌病，排除合并感染、自身免疫性疾病、腎功能不全和腫瘤等可引起血清炎癥因子升高的疾病。對照組為同期在宣城市人民醫院體檢中心行健康體檢的人員共45例，其中男性26例，女性19例，年齡(63.7±9.8)歲。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求且獲得病人或其近親屬知情同意后進行。

1.2方法所有CHF組病人均按2014版中國心力衰竭診斷和治療指南給予規范化的抗心衰治療，包括利尿劑、β受體阻滯劑、ACEI/ARB類藥物等。所有受試者均行血常規、肝腎功能、血糖、血脂檢查，同時留取血清標本一份置冰箱-20 ℃保存，在1周內進行TNF-α、NF-κΒ檢測。血清TNF-α、NF-κΒ p65的測定采用酶聯免疫吸附法(ELISA)，試劑盒(貨號：LH-E10183HU，LH-E10218HU)由武漢六合生物技術公司提供，操作按說明書進行。

1.3隨訪方式通過電話、門診、查閱再住院資料等方式對CHF病人進行隨訪，隨訪終點為全因死亡，隨訪時間(17.5±2.3)個月。

2 結果

2.1主要臨床指標比較對照組與CHF組在年齡、性別構成、白細胞計數、肝腎功能、血糖等方面差異無統計學意義(P>0.05)；CHF組病人血清TNF-α、NF-κB水平較對照組有明顯升高，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

2.2NYHA分級與NF-κB、TNF-α關系根據心功能情況將CHF組病人分為NYHA Ⅱ級(11例)、NYHA Ⅲ級(25例)、NYHA Ⅳ級(16例)三組。隨著NYHA心功能分級增加，病人血清NF-κB、TNF-α水平呈依次升高趨勢，三組整體及兩兩組間均差異有統計學意義(P<0.05)，見圖1。

2.3影響CHF病人生存的危險因素分析以病人生存狀況為因變量(0=生存、1=全因死亡)、年齡、性別(0=女、1=男)、左心室射血分數(LVEF)、左心室舒張末期內徑(LVDd)、血清NF-κB、血清TNF-α為自變量，進行多因素logistic回歸分析，結果提示年齡、LVEF、LVDd、血清NF-κB及TNF-α水平是影響病人生存的危險因素，見表2。

3 討論

本研究中CHF組血清NF-κB、TNF-α水平較對照組明顯升高，提示CHF病人體內存在炎癥反應激活。衰竭心臟由于缺血、缺氧、室壁張力等刺激，心肌細胞可合成并分泌一些炎癥因子，如TNF-α、白細胞介素家族、細胞間粘附分子家族、趨化因子、C反應蛋白等。這些炎性因子在調節細胞活動、分化、增值、死亡等過程中發揮著重要作用[4-5]。研究表明，CHF病人血清炎性因子的表達水平能夠反應心力衰竭的嚴重程度，且有可能成為評價心力衰竭預后的指標[6-7]。

表1 慢性心力衰竭52例與健康體檢者45例主要臨床指標比較

注：與NYHAⅡ級組比較，aP<0.05；與NYHAⅢ級組比較，bP<0.05圖1 慢性心力衰竭52例不同心功能分級血清NF-κB、TNF-α水平比較

變量回歸系數標準誤Wald χ2值P值OR值OR 95%CI年齡0.6820.2398.0950.0041.9741.236～3.153LVEF0.7230.3264.9190.0272.0611.088～3.904LVDd0.5980.18410.5630.0011.8181.268～2.608NF-κB0.3820.1259.3390.0021.4651.147～1.872TNF-α0.3430.1158.8960.0031.4091.125～1.765

此外，也有研究表明抑制CHF病人炎性因子表達有利于延緩心室重構，改善病人心功能及預后[8-10]。

TNF-α是最早被證實且研究最為深入的與心力衰竭相關的炎性因子。研究[8,11-12]表明，TNF-α對心臟有負性肌力作用，并能夠刺激心肌細胞肥大、誘導心肌細胞凋亡、促進心肌細胞壞死、重塑細胞外基質。因此，理論上TNF-α表達量越多，心力衰竭越嚴重。本研究中，從NYHA Ⅱ級到NYHA Ⅳ級，血清TNF-α水平呈依次升高趨勢，logistic回歸分析提示血清TNF-α水平是影響病人生存的危險因素之一，這說明血清TNF-α水平與CHF病人心功能狀況及預后相關。NF-κB是廣泛存在于多種細胞中的重要轉錄因子。NF-κB信號通路在調節心肌組織炎癥反應、心肌纖維化、心肌細胞凋亡等過程中發揮重要作用[13-15]。TNF-α、白介素等炎性因子可與NF-κB結合，誘導其活化，NF-κB活化后促進基因轉錄，進而上調TNF-α、白介素等多種炎性因子表達，形成放大的炎癥反應，使心力衰竭惡化。作為多種細胞因子活化的共同通路，NF-κB的表達量可能更能反映衰竭心臟炎癥機制的激活。許多研究[16-17]表明，拮抗NF-κB功能可以抑制心室重構，延緩心力衰竭進展。在本研究中，我們發現CHF組病人血清NF-κB水平隨NYHA分級的惡化呈明顯升高趨勢，而對可能影響CHF病人生存的多因素logistic回歸分析提示，血清NF-κB水平升高是危險因素之一，這說明血清NF-κB可以作為評價CHF嚴重程度和預后的指標。

綜上所述，炎癥反應激活是CHF的重要發病機制，血清TNF-α、NF-κB作為重要的炎性因子，其血清表達水平與病人心功能狀況相關，血清TNF-α、NF-κB水平可作為評價CHF病人預后的參考指標。