維格列汀聯合二甲雙胍對超重2型糖尿病病人代謝指標的影響

曲建昌，王彤，李麗，梁艷玲，王莉莎，祝開思

近年，我國2型糖尿病患病人數呈現井噴式增長，同時易伴有超重或肥胖，常常合并高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥，這些均增加心血管疾病風險。二甲雙胍是目前公認的2型糖尿病首選一線治療藥物，具有改善糖代謝及降低心血管風險的臨床作用，但長期單獨應用效果有限，近年來，基于腸促胰素的治療是2型糖尿病研究領域的熱點，維格列汀作為一種新型二肽基肽酶IV(DDP-4)抑制劑，可促進胰島素分泌，增加胰島素敏感性，改善糖代謝[1]。本研究主要針對單獨應用二甲雙胍效果欠佳的2型糖尿病病人，給予聯合應用維格列汀，評價其安全性、有效性。

1 資料與方法

1.1一般資料選擇2013年12月至2016年10月在中國人民解放軍第三〇五醫院就診的2型糖尿病病人120例，所有病人符合1999年WHO糖尿病診斷標準，均由內分泌專科醫師制定糖尿病食譜及運動內容。納入標準：①年齡范圍為40～65歲；②體質量指數(BMI)>24 kg/m2；③2型糖尿病診斷明確，且經飲食控制及加強鍛煉，并二甲雙胍單藥(500 mg、3次/天)治療≥3個月，同時7.0%0.05)，見表1。

表1 兩組2型糖尿病治療前后HbA1c、FBG、2 h PBG、BMI比較

本研究病人或其近親屬均簽署知情同意書，并符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2主要藥物二甲雙胍片(中美上海施貴寶，生產批號1104077、130718、140820)，500毫克/片； 維格列汀片(諾華制藥，生產批號S0305、S0330、S0085)，50毫克/片。

1.3治療方法觀察期間保持原有飲食及運動習慣不變，對照組予二甲雙胍口服1 000 mg、2次/天，觀察組予繼續口服二甲雙胍500 mg、3次/天，并聯用維格列汀50 mg、2次/天，共24周。

1.4觀察指標治療前及治療后測量體質量和身高，計算BMI，檢測血清FPG、HbA1c、2 h PBG、TC、TG、LDL-C、HDL-C、Hcy。

1.5不良反應觀察用藥期間出現低血糖，或者惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹、皮膚紅癢等癥狀并作好記錄。

2 結果

2.1兩組治療前后血糖指標和BMI的變化兩組治療后HbA1c、FBG、2 h PBG、BMI均較治療前下降(P<0.05)，觀察組下降得更明顯(P<0.05)。見表1。

2.2兩組治療后血脂指標和Hcy的變化兩組治療后，兩組TC、TG、LDL-C水平顯著下降(P<0.05),HDL-C水平顯著上升(P<0.05)，觀察組較對照組變化更加明顯(P<0.05)。見表2。

2.3兩組不良反應對照組發生惡心伴嘔吐2例、腹部不適3例、轉氨酶升高1例，觀察組出現惡心伴嘔吐1例，腹部不適2例，皮疹1例、低血糖1例、轉氨酶升高2例，對照組不良反應發生率為10.00%，而觀察組為11.67%，兩組差異無統計學意義(χ2=2.62，P>0.05)。出現不良反應者經給予對癥處理均好轉，未影響治療。

3 討論

胰島素抵抗和胰島素缺乏是2型糖尿病發病的重要病理生理機制。腸促胰素不僅可以刺激β細胞產生胰島素，而且刺激β細胞增殖，抑制β細胞凋亡，同時抑制α細胞胰高糖素分泌，一般來說正常個體腸促胰素刺激產生的胰島素占餐后胰島素分泌總量的70%左右[2]，但在2型糖尿病病人中“腸促胰素效應” 減弱，血漿胰高血糖素樣肽(glucoselowering peptide-1，GLP-1)含量降低，胰島細胞功能嚴重損害[3]，從而導致血糖的不同程度升高。維格列汀是一種高效的DPP-4抑制劑，通過抑制DPP-4酶的活性，能葡萄糖依賴性地調節胰島細胞功能，在高血糖情況下，刺激β細胞分泌胰島素并抑制α細胞分泌胰高糖素，使血糖下降；當血糖不高時，不表現降糖作用[4]，能夠平穩控制血糖而不引起低血糖，還具有改善內皮細胞功能、抑制炎性因子表達、降低血脂等作用[5-6]。二甲雙胍可改善胰島素敏感性，減少肝糖輸出，還有一定的降低體質量作用，同時增加GLP-1的濃度[7]。

本研究發現對于超重或肥胖的2型糖尿病病人，常規劑量二甲雙胍血糖未達標時選用加大二甲雙胍劑量或者聯用維格列汀均能使糖代謝進一步改善，相比較而言聯用維格列汀效果更佳。辛彩虹等[8]發現維格列汀聯合二甲雙胍治療2型糖尿病在能降糖的同時，發生低血糖的風險也比較小。Pan C等[9]在一項隨機雙盲安慰劑對照研究中證實,加用維格列汀50 mg、2次/天可使二甲雙胍治療失效病人的HbA1c下降約0.5%，FPG和2 h PBG分別降低0.7、1.5 mmol/L。趙曉偉等[10]研究發現維格列汀聯合二甲雙胍可有效糾正外周血清氧化與抗氧化物質的失衡來改善肥胖的2型糖尿病病人的肺功能，同時能降低病人的體質量指數、腰圍等指標，且不增加低血糖風險。2型糖尿病病人容易合并血脂異常，而LDL和TG在動脈粥樣硬化和冠心病發生、發展過程中可能起關鍵作用，高三酰甘油血癥與冠心病事件和冠心病死亡有密切的關系[11-12]，同時高三酰甘油血癥既是胰島素抵抗的結果，又是使周圍胰島素敏感性降低的主要因素[13]，影響糖尿病臨床預后的主要因素是LDL和HbA1c[14-15]。本研究同時發現二甲雙胍聯用維格列汀后在血糖控制的同時，血脂控制進一步好轉，為延緩糖尿病的心血管并發癥提供有效治療方式。2型糖尿病病人應有良好的體質量控制，體質量增加會降低降糖的依從性，影響2型糖尿病病人HbA1c達標率，也有研究發現服用能夠降低體質量，或不增加體質量的藥物較體質量增加者的達標率高，有利于改善糖代謝，同時能夠降低心血管事件的風險[16-17]。本研究中治療后BMI均較治療前明顯降低，且與對照組比較亦差異有統計學意義，與薈萃分析的結果一致[18]。本研究中同時發現聯用維格列汀能進一步降低血清Hcy水平，高Hcy水平也是心血管事件的危險因素[19]，近年受到愈發重視。

表2 兩組2型糖尿病治療前后TC、TG、LDL-C、HDL-C、Hcy比較

通過本研究再一次證實了DPP-4抑制劑維格列汀聯用二甲雙胍后在控制血糖、血脂、體質量等方面的優勢，對于單用二甲雙胍血糖不達標的2型糖尿病病人聯用維格列汀是一個行之有效的措施，能夠有效改善糖代謝、脂代謝，從而預防心血管事件的發生，值得臨床推廣。