殺蟲劑Oxazosulfyl 合成方法綜述

許新華

(寧波浙鐵江寧化工有限公司，浙江寧波315207)

Oxazosulfyl 是日本住友化學株式會社開發的新型殺蟲劑,開發代號S-1587，商品名為ALLESTM。該品種是含乙磺酰基吡啶結構的新型苯并噁唑類殺蟲劑，主要應用于防控水稻病蟲害，是住友化學株式會社研發管道新農化項目B2020 的產品之一。該項目有望2020 年面世，具有接近9 億美元的市場價值潛力。

1 Oxazosulfyl 的基本性質

Oxazosulfyl 分子式：C15H11F3N2O9S2，相對分子質量：420.38，CAS 號:1616678-32-0，化學名稱:2-[3- (乙基磺酰基) -2-吡啶基]-5-[ (三氟甲基) 磺酰基]苯并噁唑，英文名：{2-[3- (ethylsulfonyl) -2-pyridinyl]-5-[ (trifluoromethyl) sulfonyl]benzoxazole}[2,4]。屬于苯并噁唑類殺蟲劑，分子中含有磺酰基吡啶片段[1,5]。首次的專利申請是日本住友化學株式會社在2013-12-26 日申請的[8]，專利號是WO2014104407AI，目前暫沒有中國專利。

Oxazosulfyl 化學結構式如圖1。

2 工藝路線

文獻報道Oxazosulfyl 的合成路線[6-16]主要有以下三種：

路線1：以3-乙硫基吡啶-2-甲酸為原料，直接與2-氨基-4-三氟甲硫基苯酚進行縮合反應，得到酰胺中間體，該中間體在DMEAD 和三苯基膦作用下環合，得到苯并噁唑環，再經過兩步氧化，得到目標產物，見圖2。

圖2 路線1

路線2：以3-乙磺酰基吡啶-2-甲酸為原料，經過氯化亞砜氯化得到其酰氯中間體，然后與中間體2-氨基-4-三氟甲磺酰基苯酚酰化反應獲得酰化產物，再在對甲苯磺酸的作用下環合，得到目標產物，見圖3。

圖3 路線2

圖4 路線3

圖5 中間體2-氨基-4-三氟甲硫基/三氟甲磺酰基苯酚的合成

圖6 中間體3-乙硫基/乙磺酰基吡啶-2-甲酸的合成

路線3：以3-氯吡啶-2-甲醛為原料，經乙磺酰基化反應得到3-乙磺酰基吡啶-2-甲醛中間體，再與2-氨基-4-三氟甲磺酰基苯酚中間體直接環合得到目標產物，見圖4。

由于路線3 中3-氯吡啶-2-甲醛原料價格貴，不易獲得且較難合成，并且環合條件苛刻，污染較嚴重，因而更傾向于路線1 和路線2，雖然步驟較多，但原料簡單易得，整個反應也便于操作，收率較高，其中路線1 和路線2 涉及到的關鍵中間體的合成路線如圖5、圖6。

3 合成方法

3.1 中間體2-氨基-4-三氟甲磺酰基苯酚的合成

將4-三氟甲硫基苯酚10.0 g、鎢酸鈉0.86 g、35% 過氧化氫水溶液4.99 g 混合物升溫到70℃攪拌30 min；之后補加35% 過氧化氫水溶液5.0 g，升溫到80℃反應1 h；繼續補加35% 過氧化氫水溶液2.0 g，在80℃下反應3 h；最后再補加35% 過氧化氫水溶液1.0 g，繼續80℃下反應3 h。冷卻到室溫，加入亞硫酸鈉水溶液，析出固體并過濾。固體在減壓干燥下得到4-三氟甲磺酰基苯酚10.81 g。

1H-NMR (CDCl3) δ: 7.95-7.91 (2H, m) , 7.08-7.04 (2H,m) ,6.31 (1H,s) .

將4-三氟甲磺酰基苯酚5.0 g 溶于20 mL 醋酸溶液中，升溫到50℃，在50℃下緩慢滴加65% 的硝酸1.9 mL，保溫反應9 h，再升溫到60℃反應2 h。然后在60℃左右緩慢滴加65% 硝酸1.26 mL，保持60℃反應1 h，再升溫到70℃反應8 h。冷卻到室溫，緩慢向體系中加入冰水，析出固體，過濾收集固體。用水淋洗固體，減壓干燥，得到2-硝基-4-三氟甲磺酰基苯酚4.98 g。

1H-NMR (CDCl3) δ: 11.22 (1H, s) , 8.85 (1H, d) , 8.18 (1H,dd) ,7.47 (1H,d) .

將2-硝基-4-三氟甲磺酰基苯酚4.5g、5% 的Pd/C 1.37 g、醋酸0.05 mL 溶于45.6 mL 的乙醇溶劑中，在氫氣條件下，加熱到40℃反應9 h。反應結束，冷卻到室溫，過濾收集濾液。濾液減壓蒸除溶劑后，用甲苯溶劑洗滌固體，固體干燥后得到2-氨基-4-三氟甲磺酰基苯酚3.78 g。

1H-NMR (DMSO-d6) δ:11.11 (1H,brs) ,7.25-7.14 (2H,m) ,6.98-6.93 (1H,m) ,5.38 (2H,brs) .

3.2 中間體3-乙磺酰基吡啶-2-甲酸的合成

將3-氯-2-氰基吡啶1.39 g、乙硫醇0.9 mL 溶于10 mL DMF 溶劑中，用冰水浴冷卻，然后緩慢加入60% 的氫化鈉0.52 g，恢復到室溫攪拌反應1 h。反應結束，加入水猝滅反應，用乙酸乙酯萃取混合物。有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮后柱層析得到3-乙硫基-2-氰基吡啶1.52 g。

1H-NMR (CDCl3) δ:8.49 (1H,dd) ,7.75 (1H,dd) ,7.43 (1H,dd) ,3.06 (2H,q) ,1.38 (3H,t) .

將15 mL 濃硫酸和5 mL 水混合，然后加入3-乙硫基-2-氰基吡啶1.4 g，混合物升溫到130℃反應2 h。反應結束，冷卻到室溫，加入KOH 水溶液至堿性，并用乙酸乙酯萃取。向水相中加入濃鹽酸，調pH 到酸性，并用氯仿溶劑萃取，收集有機相，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后得到3-乙硫基吡啶-2-甲酸1.15 g。

1H-NMR (CDCl3) δ:8.31 (1H,d) , 7.75 (1H, dd) , 7.49 (1H,dd) ,2.97 (2H,q) ,1.44 (3H,t) .

將3-乙硫基吡啶-2-甲酸1.0 g 溶于30 mL 氯仿溶劑中，冰水浴冷卻，然后緩慢加入m-CPBA（含量65% 以上）2.7 g，恢復室溫攪拌反應6 h，然后加入10% 的亞硫酸鈉水溶液猝滅反應，混合物用氯仿萃取。有機相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮后柱層析得到3-乙磺酰基吡啶-2-甲酸0.88 g。

1H-NMR (CDCl3) δ:8.31 (1H,d) , 7.75 (1H, dd) , 7.49 (1H,dd) ,2.97 (2H,q) ,1.44 (3H,t) .

3.3 路線1 的合成方法

將3-乙硫基吡啶-2-甲酸0.87 g、2-氨基-4-三氟甲硫基苯酚1.0 g、EDCI（碳二亞胺鹽酸鹽）1.10 g 溶于10 mL 氯仿溶劑中，混合均勻，在常溫下攪拌30 min，然后向反應體系中加入水，用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和碳酸氫鈉、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮后柱層析得到3-乙硫基-N- (2-羥基-5-三氟甲硫基苯基) -2-吡啶酰胺1.32 g。

1H-NMR (CDCl3) δ: 10.40 (1H, brs) , 9.63 (1H, s) ,8.36 (1H,dd) ,7.75 (1H,dd) ,7.53 (1H,d) ,7.45 (1H,dd) ,7.41 (1H,dd) ,7.08 (1H,d) ,2.97 (2H,q) ,1.44 (3H,t) .

將3-乙硫基-N- (2-羥基-5-三氟甲硫基苯基) -2- 吡啶酰胺1.23 g、DMEAD（2- 甲氧基偶氮二羧酸酯）1.28 g、三苯基膦1.39 g 溶于30 mL THF 溶劑中，在常溫下攪拌反應1 h，再升溫到50℃反應1 h。冷卻到室溫后，減壓濃縮出溶劑后，加入水，并用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后柱層析得到2- [3-乙硫基-2-吡啶基]-5-三氟甲硫基苯并噁唑1.21 g。

1H-NMR (CDCl3) δ: 8.59 (1H, dd) , 8.27 (1H, s) , 7.78 (1H, dd) , 7.75-7.69 (2H, m) , 7.42 (1H, dd) , 3.07 (2H, q) ,1.47 (3H,t) .

將2- [3-乙硫基-2-吡啶基]-5-三氟甲硫基苯并噁唑1.06 g 溶于30 mL 氯仿溶劑中，冰水浴冷卻，然后緩慢加入m-CPBA（含量65% 以上）1.47 g，然后恢復室溫攪拌反應6 h，再加入10% 的亞硫酸鈉水溶液猝滅反應，混合物用氯仿萃取。有機相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮后柱層析得到2-[3- (乙基磺酰基) -2-吡啶基]-5-三氟甲硫基苯并噁唑0.87 g。

1H-NMR (CDCl3) δ: 9.03 (1H, dd) , 8.60 (1H, dd) ,8.19 (1H,dd) ,7.80-7.71 (3H,m) ,4.02 (2H,q) ,1.43 (3H,t) .

2-[3- (乙基磺酰基) -2-吡啶基]-5-三氟甲硫基苯并噁唑0.35 g 溶于8 mL 氯仿溶劑中，冰水浴冷卻，緩慢加入m-CPBA（含量65% 以上）0.43 g，然后升溫到40℃攪拌反應6 h，加入10% 的亞硫酸鈉水溶液猝滅反應，混合物用氯仿萃取。有機相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮除去溶劑。向殘余物中加入4 mL 乙腈、30 mg 鎢酸鈉、30% 的過氧化氫溶液4 mL，混合物升溫到80℃反應6 h。冷卻到室溫后，向體系中加入水，析出沉淀，過濾收集固體。固體用10% 亞硫酸鈉溶液溶解，并用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后柱層析得到2-[3- (乙基磺酰基) -2-吡啶基]-5-[ (三氟甲基) 磺酰基]苯并噁唑0.35 g。

1H-NMR (CDCl3) δ: 9.05 (1H, dd) , 8.61 (1H, dd) ,8.59 (1H, dd) , 8.17 (1H, dd) , 7.96 (1H, d) , 7.80 (1H, dd) ,3.98 (2H,q) ,1.45 (3H,t) .

3.4 路線2 的合成方法

將3-乙磺酰基吡啶-2-甲酸1.0 g、甲苯12 mL、DMF 0.1 mL 混合后升溫到60℃，緩慢逐滴滴加氯化亞砜0.8 mL，然后在60℃下反應4 h，然后冷卻到室溫，減壓濃縮后加入5 mL THF 溶解，然后將2-氨基-4-三氟甲磺酰基苯酚0.6 g 溶解在5 mL THF 溶劑中。將后者溶液緩慢滴加到前者溶液中，保持溫度在20℃～25℃之間。滴加結束，常溫下攪拌2 h，然后減壓除去溶劑，抽濾得到固體，干燥后得到3-乙磺酰基-N- (2-羥基-5-三氟甲磺酰基苯基) -2-吡啶酰胺1.09 g。

1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.35 (1H, brs) , 10.44 (1H,s) ,8.96 (1H,dd) ,8.85 (1H,d) ,8.44 (1H,dd) ,7.87 (1H,dd) ,7.81 (1H,dd) ,7.31 (1H,d) ,3.68 (2H,q) ,1.19 (3H,t) .

將3-乙磺酰基-N- (2-羥基-5-三氟甲磺酰基苯基) -2-吡啶酰胺0.6 g、一水的對甲苯磺酸0.52 g、氯苯溶劑7.23 g 混合后升溫回流17 h，反應結束冷卻到室溫，加水猝滅，用40 mL 乙酸乙酯萃取。有機相用水洗2次，再用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后柱層析得到2- [3- (乙基磺酰基) -2-吡啶基]-5-[ (三氟甲基) 磺酰基]苯并噁唑0.35 g。

4 小結

本文總結了殺蟲劑Oxazosulfyl 經文獻報道的主要合成路線，其中路線3 因為原料價格貴，不易得，環合步驟污染較大，不適宜工業化生產。路線1 和路線2 雖然合成步驟偏多，但因原料簡單易得，合成上操作相對簡單，收率較高，是比較合適的工業化路線。