索磷布韋聯合達拉他韋治療慢性丙型病毒性肝炎

朱海超，徐艷琴，郭遂成，黃 普，甘建和

［作者單位］473007河南南陽，南陽醫學高等專科學校第一附屬醫院消化內科（朱海超，徐艷琴，郭遂成，黃普）；215006江蘇蘇州，蘇州大學附屬第一醫院感染病科（甘建和）

2006年全國血清流行病學調查顯示，我國HCV感染者約有1000萬；隨著醫務工作者及公眾對丙肝的認知度提高，近年來丙肝檢出率的不斷提高［1］。 在直接抗病毒藥物 （direct-acting antiviral agents，DAAs）上市前，聚乙二醇干擾素+利巴韋林（PR）方案一直為丙型肝炎的標準治療方案；由于PR方案療程長，存在乏力、骨髓抑制、抑郁、失眠、溶血等諸多不良反應，這些導致丙肝患者抗病毒治療的依從性差，故僅有部分患者接受抗病毒治療［2］。隨著DAAs類藥物的研發成功及上市，丙肝治療跨入了無干擾素的新時代［3］。由于國外原發研制的DAAs類藥物價格昂貴、尚未在國內上市等諸多原因，在現實當中，我國很多患者通過各種途徑獲取國外仿制藥物。由于對該類藥物的使用缺乏經驗，安全用藥成為一個現實又迫切的問題；因此筆者所在課題組針對仿制藥的療效及安全性評價展開研究，以期為患者用藥安全性提供指導。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2016年1月—2017年1月在南陽醫專一附院住院、并使用DAAs治療的68例慢性丙型肝炎患者的臨床資料，進行回顧性分析。其中男 30例，女 38例；年齡 30～70歲，平均（54±9.14）歲。肝功能正常者11例，慢性肝炎43例，肝硬化代償期8例，肝硬化失代償期6例；診斷標準參照丙型肝炎防治指南（2015更新版）［4］。其中初治患者63例，干擾素經治（停藥復發/干擾素不耐受）患者5例。丙肝病毒基因分型：1b型41例（60.29%），2a型 27例 （39.71%）；HCVRNA 載量為 5.60E+03～5.90E+07 IU/ml。

1.2 治療方案 所有患者均口服索磷布韋片（Sofosbuvir SOF）聯合達拉他韋片（Daclatasvir DCV）抗病毒治療。藥品來自印度NATCO公司，由患者自行代購方式獲取。非肝硬化患者采用12 W方案，口服SOF 400 mg/d+DCV 60 mg/d，療程12 W；肝硬化患者采用24 W方案，口服SOF 400 mg/d+DCV 60 mg/d，療程24 W。治療結束后隨訪12 W。

1.3 觀察指標 （1）療效觀察指標：治療過程中監測血清HCVRNA及肝功能，HCVRNA載量采用RT-PCR法，最低檢測下限為15 U/ml。觀察快速病毒學應答（rapid virological response，RVR）：抗病毒治療后4 W時血清HCVRNA低于檢測下限；治療結束時病毒學應答 （end treatment virological response，ETVR）：抗病毒治療結束時HCV RNA低于檢測下限；持續病毒學應答 （sustained virologic response，SVR）抗病毒療程結束后12 W時血清HCV RNA低于檢測下限。（2）安全性指標：比較治療前后的血常規、腎功能、心肌酶變化，及頭痛、乏力、腹瀉等不良反應發生率。

1.4 統計學處理 采用Excel 2003和SPSS 16.0軟件進行統計分析。計量資料采用（±s）表示，治療前后差異性比較采用自身配對t檢驗；計數資料用率（%）表示，兩組率的比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 病毒學應答 抗病毒治療1 W，19例（27.94%）患者HCV RNA低于檢測下限；4 W時64例（94.12%）患者獲得RVR；抗病毒治療結束時67例（98.53%）患者獲得ETVR；抗病毒療程結束后12 W，66例（97.06%）患者獲得SVR。不同基因型之間病毒學應答差異無統計學意義（P>0.05），見表1；肝硬化與非肝硬化組的病毒學應答差異無統計學意義（P>0.05），見表 2。

表1 不同基因型之間病毒學應答比較［例（%）］

表2 肝硬化組和非肝硬化組病毒學應答比較［例（%）］

2.2 生化學應答 治療結束后丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、膽紅素均較治療前明顯下降，差異有統計學意義（P＜0.05）；慢性肝炎及肝硬化組，37例患者肝功能復常，復常率達86.05%。APRI指數也明顯下降，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表 3。

表3 治療前后肝功能及APRI指數的變化（±s）

表3 治療前后肝功能及APRI指數的變化（±s）

肝功能 治療前 治療后 t值 P值ALT（U/L） 106.66±119.16 28.35±13.64 3.931 0.000 AST（U/L） 70.75±76.79 23.56±7.90 3.834 0.001 GGT（U/L） 53.74±92.25 25.71±11.29 1.777 0.085 TBIL（μmol/L） 14.90±7.60 12.56±5.45 2.525 0.017 ALB（g/L） 41.88±5.30 41.82±5.25 0.082 0.935 APRI指數 1.49±1.59 0.37±0.30 3.473 0.002

2.3 安全性評價 監測治療前后血常規、腎功能、心肌酶變化及患者不良反應。1例失代償期肝硬化患者在治療過程中因消化道出血中止治療，其余患者均完成治療，并停藥隨訪12 W以上。僅15例患者（22.06%）出現輕微不良反應，表現為乏力7例、頭暈3例、頭痛2例、腹瀉2例、皮疹1例，均可耐受，可自行緩解。其他指標見表4。

表4 治療前后腎功能、心肌酶及血常規變化（±s）

表4 治療前后腎功能、心肌酶及血常規變化（±s）

觀察指標 治療前 治療后 t值 P值CR（μmol/L） 60.44±12.85 63.53±10.59 1.587 0.125 BUN（mmol/L） 4.86±1.11 4.77±1.23 0.365 0.718 UA（μmol/L） 331.42±96.45 326.60±96.47 0.229 0.821 CK-MB（U/L） 20.45±10.61 19.91±9.37 0.309 0.760 CK（U/L） 95.86±45.10 103.32±35.53 1.037 0.311 LDH（U/L） 212.73±58.66 192.55±44.05 1.657 0.112 LDH1（U/L） 45.76±14.72 49.84±14.91 1.834 0.081 WBC（×109/L） 4.42±1.26 5.16±1.52 3.110 0.004 RBC（×109/L） 4.47±0.61 4.64±0.54 2.199 0.035 PLT（×109/L） 168.48±81.15 183.79±80.98 1.991 0.055

3 討論

HCV基因組含有一個開放讀碼框，分為結構基因區和非結構基因區，分別編碼結構蛋白和非結構（nonstructure，NS）蛋白。非結構蛋白主要是參與病毒復制的功能酶，NS3蛋白為病毒蛋白酶和HCVRNA螺旋酶，NS5蛋白為HCVRNA指導的RNA多聚酶，在病毒復制中起到非常重要的作用。DAAs類藥物直接作用于非結構蛋白，從而抑制病毒復制。近年來，針對不同靶點的DAAs得到了迅速發展，其中NS5A和NS5B是主要作用靶位。國外諸多研究表明DAAS類藥物治療慢性丙型肝炎有效率高，可使超過90%的患者獲得持續病毒學應答（SVR）［5，6］。

索磷布韋（sofosbuvir，SOF）是 HCVNS5B RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑，該聚合酶對病毒復制有重要作用。SOF是一種核苷酸前體藥物，在細胞內代謝為具有藥理活性的尿苷類似物三磷酸鹽，可被NS5B聚合酶嵌入HCVRNA中而終止病毒復制。大量臨床研究證實，SOF治療慢性丙型病毒性肝炎有良好療效，安全性良好，該藥耐藥屏障高，抗病毒譜覆蓋全部基因型［7，8］。達拉他韋（daclatasvir，DCV）是NS5A蛋白酶抑制劑，通過與NS5A蛋白結構域1的N-端相互作用，致使NS5A蛋白結構扭曲，從而干擾HCVRNA復制和裝配，是強效抗HCV藥物之一，抗病毒譜覆蓋全部基因型［9-11］。研究表明索磷布韋和達拉他韋二者之間無交叉耐藥，具有協同作用，國內外指南均推薦它用于治療慢性丙型肝炎［4，12，13］。 該研究發現，索磷布韋聯合達拉他韋（SOF+DCV）治療慢性丙型肝炎，療效顯著，治療1 W時即有27.94%的患者HCV RNA低于檢測下限，94.12%的患者獲得RVR，抗病毒治療結束時98.53%患者獲得ETVR，SVR12高達97.06%，與其他研究結果一致［14］。1b型和2a型病毒學應答無差異；肝硬化組和非肝硬化組的病毒學應答無差異。治療結束后患者肝功能明顯改善，ALT、AST及膽紅素較治療前均明顯下降，ALB升高；提示SOF+DCV抗病毒治療可以減輕肝臟炎癥、改善肝功能。

國外研究表明，SOF+DCV治療丙型肝炎不良反應小，依從性好［14］。該研究觀察患者中，僅有1例失代償期肝硬化患者在治療過程中因消化道出血終止治療；其余患者均完成治療。22.06%的患者出現一過性乏力、頭暈、頭痛、腹瀉、皮疹等輕微不良反應，均自行緩解。索磷布韋主要經腎臟排泄，輕至中度腎損傷患者不需要調整劑量［15］。曾有報道指出，在DAAS藥物治療過程中可見ALT及肌酸激酶一過性升高［16］。筆者在治療過程中監測腎功能、心肌酶，發現治療前后無明顯變化，僅有LDH1較治療前輕度升高，但差異無統計學意義。比較治療前后血常規變化，發現白細胞、紅細胞及血小板均較治療前明顯升高，這可能是抗病毒治療后，肝功能改善，脾功能亢進緩解有關。同時還發現，抗病毒治療后APRI指數較治療前明顯下降，提示SOF+DCV治療可以減輕肝纖維化程度。針對肝硬化患者，在今后的隨訪中，將繼續觀察肝纖維化指標的變化。