阿司匹林聯(lián)合辛伐他汀治療骨質(zhì)疏松的實(shí)驗(yàn)研究

金盛年 孫旭明 孫 剛 李元耿 丁 羽

（瓦房店市中心醫(yī)院骨外科，遼寧 瓦房店 116300）

骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP）是以骨量減少、骨組織微結(jié)構(gòu)退化為特征，致使骨的脆性增加以及易于發(fā)生骨折的一種全身性代謝性疾病。骨質(zhì)疏松癥已成為影響人類健康的隱性疾病之一，給全球經(jīng)濟(jì)和人們心理帶來嚴(yán)重危害。另外，隨著人口老齡化，骨質(zhì)疏松的發(fā)病率也迅速上升，特別是我國和其他發(fā)展中國家。因此，預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松是人類面臨的重要健康問題。

阿司匹林通過抗成骨細(xì)胞凋亡而改善骨密度，卻不能減低骨折的風(fēng)險[1-4]。他汀類藥物通過激活成骨細(xì)胞、促進(jìn)骨合成代謝改善骨密度并可以降低骨折發(fā)生的危險性，但同時也有明顯的促進(jìn)骨質(zhì)吸收作用[5-10]。本實(shí)驗(yàn)擬求證小劑量的阿司匹林和辛伐他汀兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用能否改善骨質(zhì)密度，防治骨質(zhì)疏松，為臨床絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松（postmenopause osteoporosis，PMOP）治療用藥提供理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 材料：3月齡雌性SD大鼠70只，體質(zhì)量240～280 g（大連醫(yī)科大學(xué)SPF動物實(shí)驗(yàn)室）；碳酸鈣制劑（上海通用電氣藥業(yè)有限公司，批號：國藥準(zhǔn)字H20000670）；阿司匹林（北京曙光藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H11021028）；辛伐他汀（北京四環(huán)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20093221）；生理鹽水（北京天壇生物制品股份有限公司，國藥準(zhǔn)字S10870001）；維生素D3（浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H200.81）。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 實(shí)驗(yàn)分組與動物建模：選取3個月大的雌性SD大鼠70只，隨機(jī)選取10只分為A組：假手術(shù)組（Sham組10只），余60只行手術(shù)去除雙側(cè)卵巢，12周后隨機(jī)選取A組大鼠4只及去勢組大鼠4只，處死行Micro-CT檢測，確定建模成功。隨后將剩余的去勢大鼠隨機(jī)均分成B組：去勢組（OVX組）予生理鹽水灌喂10只；C組：予阿司匹林灌喂10只；D組：予辛伐他汀組灌喂10只；E組：予阿司匹林聯(lián)合辛伐他汀灌喂10只；F組：予鈣制劑組灌喂10只。

1.2.2 藥物灌喂：除正常SPF實(shí)驗(yàn)室飼養(yǎng)外，A、B組予生理鹽水5 mg/（kg?d）灌喂；C組予阿司匹林9 mg/（kg?d） 灌喂；D組予辛伐他汀10 mg/（kg?d）灌喂；E組予阿司匹林4.5 mg/（kg?d）+辛伐他汀5 mg/（kg?d）灌喂；F組予碳酸鈣10 mg+維生素D32 IU/（kg?d）灌喂。療程均為12周。

1.3 觀察指標(biāo)：①用Micro-CT進(jìn)行大鼠股骨定位BMD數(shù)據(jù)采集。②取大鼠股骨髁部標(biāo)本進(jìn)行組織形態(tài)學(xué)觀察。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：運(yùn)用SPSS20.0軟件處理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)、百分比（%）表示，以χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用（s）表示，以t檢驗(yàn)，α=0.0作為數(shù)據(jù)的檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，P＜0.05代表差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 各組BMD數(shù)據(jù)對比：經(jīng)過藥物干預(yù)后，A組BMD（單位：HU）（1477.12±43.36），B組BMD（924.33±32.57）；C組BMD（967.15±33.45）；D組BMD（1100.32±37.29）；E組BMD（1305.73±38.61）；F組BMD（1101.04±36.72）。A、B、C、D、E五組間數(shù)據(jù)對比，F(xiàn)=9.527，P=0.000；F組與D組數(shù)據(jù)對比，t=0.044，P=0.966；F組與A、B、C、E組比較，F(xiàn)=9.748，P=0.000。

2.2 組織形態(tài)學(xué)觀察：大鼠股骨髁部標(biāo)本HE染色（×40）：A組骨小梁排列緊密，粗細(xì)均勻；B、C、D組骨小梁明顯斷裂，數(shù)目減少；E組骨小梁形態(tài)接近A組；F組形態(tài)較B、C、D組有所改善。

3 討 論

A組：假手術(shù)對照組（Sham組）

B組：去勢組（OVX組）

C組：阿司匹林組

D組：辛伐他汀組

E組：阿司匹林聯(lián)合辛伐他汀組

F組：碳酸鈣維生素D3（鈣制劑組）

臨床中絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松（postmenopause osteoporosis，PMOP）屬于代謝性骨病，在傳統(tǒng)的西醫(yī)治療中，多采用鈣劑、雙磷酸鹽等藥品對患者予以治療，然而此類藥物無法修復(fù)已被破壞的骨質(zhì)，只能緩解骨丟失癥狀，且一些患者在長期服用此類藥物后，出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、渾身乏力等不良反應(yīng)，嚴(yán)重影響患者生活品質(zhì)[11-12]。據(jù)我國衛(wèi)生部2010年《骨質(zhì)疏松癥中白皮書》數(shù)據(jù)調(diào)查顯示，由PMOP引發(fā)的髖部骨折醫(yī)藥花費(fèi)預(yù)計(jì)于2020年將達(dá)到850億，因此積極展開PMOP防治工作刻不容緩[13-16]。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林可通過抗成骨細(xì)胞凋亡而改善骨密度，卻不能減低骨折的風(fēng)險；他汀類藥物通過激活成骨細(xì)胞、促進(jìn)骨合成代謝改善骨密度并可以降低骨折發(fā)生的危險性，但同時也有明顯的促進(jìn)骨質(zhì)吸收作用。那么小劑量的阿司匹林和辛伐他汀兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用能否改善骨質(zhì)密度、防治骨質(zhì)疏松？經(jīng)本文實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，去勢大鼠經(jīng)藥物分組灌喂后，E組大鼠股骨BMD檢測結(jié)果較B、C、D、F組增高（P＜0.05），更接近A組結(jié)果；組織形態(tài)學(xué)觀察見A組骨小梁排列緊密，粗細(xì)均勻；B、C、D組骨小梁明顯斷裂，數(shù)目減少；E組骨小梁形態(tài)接近A組；F組形態(tài)較B、C、D組有所改善。

綜上所述，小劑量的阿司匹林和辛伐他汀兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用可以改善大鼠絕經(jīng)后骨質(zhì)密度，防治骨質(zhì)疏松。為臨床PMOP治療用藥提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)，在防治心血管疾病的同時可減少或部分替代抗骨質(zhì)疏松藥物，減輕過度用藥不良反應(yīng)，減輕治療費(fèi)用，具有重大的社會經(jīng)濟(jì)意義。