血清CA125、CEA、SCC診斷宮頸癌的價值研究

葉倩 翁漲弟 陳巖松 李筱莉 余小龍 崔兆磊 陳燕,2

宮頸癌（cervical cancer，CC）是我國女性中僅次于乳腺癌的第二大常見的惡性腫瘤，我國每年新發病例數約為14萬，發病率一直在上升，每年大約30萬婦女因患宮頸癌而死亡，且患者具有年輕化的趨勢[1]。早期宮頸癌患者缺乏特異的癥狀和體征，就診時多數已屬中晚期，早期診斷是提高宮頸癌療效的關鍵[2-3]。目前宮頸癌臨床上除了使用宮頸/陰道細胞學涂片檢查、HPV檢測、宮頸組織學檢查及陰道鏡檢查等進行診斷以外，血清腫瘤標志物檢測也尤為重要，在惡性腫瘤的發生和增殖中，由腫瘤細胞本身所產生的或者由機體對腫瘤細胞反應異常產生和（或）升高的物質，如癌胚抗原（CEA）、糖類抗原（CA125）、鱗狀細胞癌抗原（SCC）等腫瘤標志物，對其進行檢測可以提示腫瘤的性質，幫助腫瘤的早期診斷及預后判斷等[4-5]。本文通過觀察宮頸癌患者血清CA125、CEA、SCC的水平，探討其與宮頸癌臨床病理特征的關系以及在宮頸癌患者診療方面的應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

（1）宮頸癌組：收集120例福建省腫瘤醫院2016年4月—2018年4月住院初診宮頸癌患者治療前后血清樣本，患者年齡為32～75歲，平均年齡為（45.6±11.2）歲，納入標準為經病理學檢查證實為宮頸癌者，未進行藥物、手術及放化療者。依據國際抗癌聯盟2015年修訂的TMN分期標準，I期7例，II期69例，III期35例，IV期9例；按病理分期I期12例，II期66例，III期32例，IV期10例，其中鱗癌106例，腺癌14例。（2）宮頸癌前病變組（CIN）：選取同期40例CIN患者，年齡為27～78歲，平均年齡（42.3±12.9）歲。（3）健康對照組：選取同期在福建省腫瘤醫院體檢中心肝腎功能正常，排除無腫瘤性病變或其他疾病的健康對照40例，年齡25～70歲，平均年齡（41.2±14.7）歲。

1.2 方法

入組樣本分別清晨空腹抽取靜脈血，4 h內離心分離血清并進行檢測。使用羅氏診斷公司Rohe Cobas E601電化學發光儀和配套試劑檢測血清CEA和CA125，使用雅培診斷公司i2000全自動化學發光免疫分析儀和配套試劑檢測SCC，使用BIO-RAD公司Liguicheck Tumor Marker control和雅培配套質控進行精密度監控。嚴格按照儀器操作規范和試劑盒說明書進行操作。CA125、CEA、SCC的正常參考臨界值分別為35 U/mL、4.7 ng/mL、1.5 ng/mL，超過臨界值即為陽性。

1.3 統計學方法

采用SPSS 13.0統計學軟件對所有數據進行處理。計量資料用（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，若方差不齊，兩組間采用非參數檢驗，多組間比較采用方差分析。創建受試者工作特征（ROC）曲線，計算曲線下面積（AUC）及截斷值下的診斷效能，P＜0.05，差異有統計學意義。

2 結果

2.1 CA125、CEA、SCC在各組間水平的比較

治療前宮頸癌組血清CA125、CEA、SCC與CIN組比較，差異有統計學意義（t＝2.523、2.862、2.641，P均＜0.05）；治療前宮頸癌組血清CA125、CEA、SCC與健康對照組比較，差異有統計學意義（t＝2.655、2.742、2.341，P均＜0.05）；CIN組血清CA125、CEA、SCC和健康對照組比較，差異無統計學意義（t＝0.562、0.782、0.643，P均＞0.05），見表1。

2.2 宮頸癌治療前后CA125、CEA、SCC血清學水平比較

在120例宮頸癌患者中，有10例患者未進行治療后檢測，在110例患者中CA125、CEA、SCC血清學水平治療前均高于治療后，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

2.3 宮頸癌患者臨床病理特征三項血清學水平比較

CA125、CEA在宮頸腺癌水平高于宮頸鱗癌，SCC在宮頸鱗癌水平高于宮頸腺癌，差異有統計學意義（P＜0.05）；CA125、CEA和SCC在宮頸癌臨床分期III～IV期水平均高于I～II期，差異有統計學意義（P＜0.05）；CA125在宮頸癌病理分期I～II期水平高于III～IV期，差異有統計學意義（P＜0.05）；CA125、CEA和SCC在宮頸癌低中分化組水平高于高分化組，差異有統計學意義（P＜0.05）；CA125和SCC在宮頸癌組腫塊直徑≥4.0 cm組水平高于腫塊直徑＜4.0 cm組，差異有統計學意義（P＜0.05）；CA125、CEA和SCC在宮頸癌有盆腔淋巴結轉移組水平均高于未發生盆腔淋巴結轉移組，差異有統計學意義（P＜0.05）；CA125、CEA和SCC在宮頸癌有間質浸潤組水平高于未發生間質浸潤組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

2.4 血清三項指標對宮頸癌的檢測效能

血清CA125、CEA與SCC水平繪制ROC曲線，結果顯示CA125單獨檢測的ROC曲線下面積為0.716（95%CI為0.618～0.815），最佳截斷值為48.6 u/mL，對應的敏感度（SEN）為63.1%，特異度（SPE）為76.2%；CEA單獨檢測的ROC曲線下面積為0.647（95%CI為0.540～0.754）；最佳截斷值為8.21 ng/mL時，對應的SEN為60.2%，SPE為65.3%；SCC單獨檢測的AUC為0.811（95%CI為0.727～0.895）；最佳截斷值為3.62 ng/mL時,對應的SEN為75.9%，SPE為80.2%，三者聯合AUC為0.935（95%CI為0.885～0.985），SEN為91.3%，SPE為88.2%，見圖1和表4。

3 討論

宮頸癌早期癥狀不明顯，多數患者發現時已屬中晚期，晚期宮頸癌5年生存率僅為40%，早期發現宮頸癌，提高宮頸癌的診斷敏感性，有助于患者預后，提高患者的生活質量[6]。目前，對宮頸癌相關的腫瘤標志物有廣泛的研究[7]，CAl25、CEA和CEA腫瘤標志物已證實與宮頸癌的發生、發展和預后密切相關，盡管其作用機制和作用環節不完全相同，但其共同參與宮頸癌的發病，具有一定的聯合作用。有研究報道[8]，血清CA125在宮頸癌早期可能表現陽性，比臨床上檢查到腫瘤存在要早4個月左右，對于宮頸癌早期篩查、診斷和鑒別有獨立預測價值。CEA是一種可溶性糖蛋白，其單一水平升高難以診斷惡性腫瘤，但其水平與癌細胞的數量有關，由于宮頸癌細胞數量眾多，CEA水平可伴隨疾病嚴重程度加深而升高，但是因為CEA的半衰期長，在一段較長時間內濃度變化不明顯，所以在監測療效應用方面用途有限。

表1 血清CA125、CEA、SCC在治療前宮頸癌組、CIN組和健康對照組間的水平比較（±s）

注：與健康對照組比較，*P＜0．05；與宮頸癌前病變組比較，#P＜0．05

組別 例數 CA125 （u/ml） CEA（ng/ml） SCC（ng/ml）宮頸癌組 120 43．31±16．84*# 8．21±3．02*# 3．85±1．28*#宮頸癌前病變組 40 15．82±4．11 3．24±1．42 1．08±0．35*健康對照組 40 13．21±3．75 2．58±1．13 0．69±0．30 F值 - 5．142 6．452 4．857 P值 - ＜0．05 ＜0．05 ＜0．05

表2 宮頸癌治療前后CA125、CEA 、SCC血清學水平比較（±s）

表2 宮頸癌治療前后CA125、CEA 、SCC血清學水平比較（±s）

注：宮頸癌組治療前后比較，#P＜0．05

治療前后 例數 CA125（u/mL） CEA（ng/mL） SCC（ng/mL）治療前 110 46．51±15．93# 8．74±3．21# 3．56±1．62#治療后 110 25．29±8．75 3．52±1．36 1．16±0．22 t值 - 4．254 5．648 5．573 P值 - ＜0．05 ＜0．05 ＜0．05

表3 血清CA125、CEA、SCC與宮頸癌臨床病理特征的分析（±s）

表3 血清CA125、CEA、SCC與宮頸癌臨床病理特征的分析（±s）

組別 例數 CA125（u/mL） P值 CEA（ng/mL） P值 SCC（ng/mL） P值病理類型鱗癌 106 28．64±9．23 0．021 4．59±2．01 0．016 4．64±1．75 0．038腺癌 14 56．17±23．21 12．72±4．63 1．24±0．32 TMN分期I～ II 76 28．32±7．73 0．017 4．87±1．53 0．012 3．35±1．82 0．021 III～ IV 44 60．73±20．86 12．21±4．33 5．82±2．23病理分期I～ II 78 36．57±10．24 0．026 7．23±2．47 0．063 3．52±1．21 0．121 III～ IV 42 20．36±9．41 9．01±3．45 4．45±1．39組織分化程度低中分化 76 53．39±17．42 0．024 9．45±2．62 0．033 4．49±1．46 0．034高分化 44 29．37±10．63 4．34±1．63 2．78±0．58淋巴結大小（cm）≥ 4．0 88 60．23±19．33 0．031 14．21±4．26 0．028 5．98±2．13 0．025＜ 4．0 32 36．98±11．46 6．04±2．13 2．15±0．86淋巴結轉移是61 55．65±16．09 0．034 9．92±3．13 0．031 6．35±2．12 0．016否59 38．44±13．21 6．21±2．02 2．02±1．17間質浸潤是75 54．42±15．63 0．038 9．35±2．35 0．035 6．94±2．42 0．021否45 34．79±12．13 4．28±1．95 2．57±1．03

表4 血清CA125、CEA 、SCC的診斷效能

圖1 CA125、CEA、SCC單獨檢測與聯合檢測的ROC曲線

本文中在宮頸癌組、CIN組和健康對照組中，宮頸癌組血清三者水平顯著高于CIN組和健康對照組，有較高的陽性率，與張蕾等[9]研究結果基本一致，可見血清CEA、CA125、SCC可作為宮頸癌臨床診斷腫瘤標志物。健康對照組與CIN組三者比較，差異無統計學意義（P＞0.05），提示這三種血清學指標在宮頸癌前病變中診斷價值有限，不建議將其用作宮頸癌前病變的早期篩查指標。

宮頸癌組治療前血清三者水平均高于治療后，提示治療過程中及治療后檢測腫瘤標志物并動態觀察，可輔助判斷宮頸癌的療效及進展。若治療后血清三者水平出現持續升高、下降不明顯或降而復升，則提示患者對治療反應性較差、疾病未控制或有復發轉移的可能，有助于了解療效，指導臨床治療和預后判斷[10]。

本文宮頸腺癌CA125水平高于宮頸鱗癌，但在宮頸鱗癌中SCC水平高于宮頸腺癌。宮頸癌腺癌占比不高，宮頸癌中約90%為鱗狀上皮癌，SCC是從宮頸鱗狀細胞分離的抗原TA-4的亞組分，其水平與癌細胞的成熟度有關，在診斷宮頸癌的準確度方面，CAl25要略低于SCC，但兩者結合有助于鑒別病理類型[11]。本文宮頸癌的SCC水平升高，且升高程度與腫瘤的分期、大小、浸潤程度等相關，宮頸癌患者病情嚴重程度加深，SCC檢測值逐漸升高，連續監測SCC水平有助于臨床判斷疾病的嚴重程度，與李群和王靜等人研究結果相符合[12-13]，其機制可能為腫塊越大、淋巴結轉移，宮頸癌灶侵犯肌層越深及臨床分期越晚時，腫瘤細胞中SCC可通過微血管、淋巴液進入血液循環，致使血清SCC水平升高[14]。

本文宮頸癌臨床病理特征分析提示宮頸癌患者臨床分期越高、腫瘤分化越差、腫塊直徑越大、發生間質浸潤、淋巴結轉移的三者水平較高。宮頸癌擴散的主要途徑是直接蔓延和淋巴結轉移，而盆腔淋巴結轉移是宮頸癌的主要轉移途徑，提示腫瘤的生長過程中，更多的CA125、CEA、SCC釋放入血，與國內部分研究結果相一致[15-16]，可以與臨床資料相互印證。

本研究結果顯示血清CA125、CEA、SCC聯合檢測曲線下面積（AUC）較單項檢測大。任一種腫瘤標志物的單獨檢測的靈敏度和特異度均低于聯合檢測。SCC相比其他腫瘤標志物單獨檢測靈敏度、特異度最高，可將其作為宮頸癌診斷重要指標之一。本文血清CA125、CEA、SCC用于預測宮頸癌的臨界值分別為48.6 u/mL、8.21 ng/mL、3.62 ng/mL，高于臨界值時提示宮頸癌高風險，各種文獻所報道具體數值不同，可能與入組的患者病理分期、病理類型有關，后期可繼續收集更多病例，進行大數據分析。

宮頸癌篩查常用宮頸涂片、陰道腔鏡、組織活檢等，但是因為其多中心性，也存在漏檢的可能，血清學檢查較為快捷、經濟，且可批量檢測。在腫瘤發展的早期，血液中的部分腫瘤標志物已有不同程度的升高，血清CA125、CEA和SCC檢測具有一定的臨床參考價值，有助于療效評估、病情監測、預后判斷，三項指標聯合檢測提高宮頸癌診斷的特異度與靈敏度，可提高腫瘤檢出率，有臨床應用價值。