炙甘草湯合豬苓湯加減聯合呋塞米治療肝硬化腹腔積液臨床研究*

孫紹科 ，王 蘭 ，趙云濤

（1.河北省邢臺市隆堯縣醫院，河北 邢臺 055350； 2.河北省邢臺市南和縣人民醫院，河北 邢臺 054400）

我國每年約有40萬乙型肝炎病毒（HBV）感染者進展為肝硬化，除了HBV感染外，酒精、藥物、毒性物質等也是肝硬化的獨立危險因素[1]。由于部分肝硬化患者起病隱匿，缺乏典型的臨床表現，確診時已處于失代償期，導致患者預后較差，而腹腔積液是肝硬化患者失代償期的重要表現[2]。肝硬化腹腔積液患者的3年生存率較低，西醫臨床主要以利尿劑減少腹腔積液量，但易引發電解質紊亂，療效欠佳[3]。大量研究證實，部分單味中藥及方劑可改善肝硬化程度[4]。肝硬化腹腔積液的發病機制極其復雜且尚不明確，大部分研究認為是門靜脈高壓激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）導致水鈉潴留引發[5]。從中醫理論分析，肝脾失調、精血不足、血瘀阻滯是肝硬化腹腔積液的主要病機[6]，分析認為，炙甘草湯合豬苓湯加減以滋補肝腎為本，以利水泄濁等為輔，調氣活血貫穿始終。本研究中采用炙甘草湯合豬苓湯加減聯合呋塞米治療肝硬化腹腔積液，并觀察臨床療效。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：尿肌酐含量不低于15 mmol/kg；符合美國肝病學會成人肝硬化腹腔積液診療指南（2009年版）中肝硬化腹腔積液診斷標準[7]，并經腹部超聲和腹部CT檢查提示有腹腔積液；受試前1個月未服用抗菌藥物和利尿劑；樣本采集當天無發熱或腹瀉；本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者或其家屬對研究知情并簽署知情同意書。

排除標準：受試前2周內出現過肝性腦病、上消化道出血、自發性腹膜炎；對受試藥物過敏或有禁忌證；肝部惡性腫瘤。

剔除標準：受試期間因個人原因要求停藥、換藥，未完成觀察指標；患者因個人原因主動退出研究；出現嚴重不良反應而終止治療；病情嚴重惡化，需采取其他治療措施。

病例選擇與分組：選取兩醫院2016年9月至2018年1月肝膽內科住院的肝硬化腹腔積液患者82例，按隨機數字表法分為對照組（39例）和觀察組（43例）。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

所有患者均采取基礎保肝治療，同時限制鹽攝取量（4 g/d）及高鉀食物和優質蛋白攝入；給予呋塞米片（上海朝暉藥業有限公司，國藥準字H31022017，規格為每片20 mg）40 mg，晨起口服；HBV感染者睡前口服恩替卡韋膠囊（中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字H20052237，規格為每粒 0.5 mg）0.5 mg。觀察組患者在此基礎上加用炙甘草湯合豬苓湯加減治療，每天1劑，分2次服用。組方：炙甘草、生姜、黨參、麥冬各15 g，桂枝、阿膠、大棗、茯苓、豬苓、滑石各10 g，生地黃、麻仁、澤瀉、鱉甲（先煎）、生牡蠣各30 g；瘀血明顯加赤芍、澤蘭各15 g；濕熱未盡加茵陳15 g；氣虛明顯加黃芪30 g。兩組均持續治療2個月。

1.3 觀察指標及療效判定標準

觀察指標：受試前和治療結束后采取外周靜脈血3mL，置肝素鈉真空采血管中，室溫靜置20 min，3 000 r/min離心15 min，取上清液，分裝，-80℃保存備用。采用DXC800型全自動生化分析儀（美國Beckman公司）檢測患者血清白蛋白（Alb）、總膽紅素（TBil）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、尿素氮（BUN）、血清肌酐（SCr）等血液生化指標。采用酶聯免疫吸附法檢測血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）和醛固酮（Aldo）水平，嚴格按說明書操作，試劑盒購自上海江萊生物科技有限公司。采用STA-R型凝血分析儀及凝血酶原測定試劑盒（法國Stago公司）檢測凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）等凝血指標。

療效判定：參照2011年由中國中西醫結合學會消化疾病專業委員會《肝硬化腹水的中西醫結合診療共識意見》評判。治愈，臨床癥狀基本消失，腹部超聲檢查無腹腔積液，Child-Pugh評分增加2分以上，維持3個月以上；顯效，臨床癥狀明顯改善，腹部超聲檢查腹腔積液減少大于50%，Child-Pugh評分增加1～2分，維持1個月以上；有效，臨床癥狀有所改善，腹部超聲檢查腹腔積液有所減少，腹圍縮小3～5 cm；無效，治療無效或病情加重。總有效=治愈+顯效+有效。

1.4 統計學處理

采用SPSS 17.0統計學軟件分析。計量資料以表示，行t檢驗；計數資料以率（%）表示，行 χ2檢驗；采用Cox比例風險模型分析臨床療效的影響因素。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2至表4。經單因素分析，Child-Pugh評分和 ALT，AST，BUN，SCr，Alb，TBil，PT，AngⅡ，Aldo 均與臨床療效有關（P<0.05）。

表2 兩組患者臨床生化指標比較（±s）

表2 兩組患者臨床生化指標比較（±s）

注：與本組治療前比較，#P<0.05。

指標ALT（U/L）t值P值AST（U/L）BUN（mmol/L）SCr（μmol/L）Alb（g/L）TBil（mg/dL）PT（s）APTT（s）AngⅡ（pg/mL）Aldo（pg/mL）時間治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組（n=39）620.67±325.12 389.43±174.29#652.15±438.46 416.42±219.37#28.08±11.24 21.34±9.56#189.77±76.83 76.53±50.94#35.32±2.42 33.85±2.14#3.36±1.79 2.97±1.48#24.63±8.31 14.37±7.20#30.72±22.29 17.43±9.46#275.35±158.75 244.69±117.52#264.75±108.36 184.27±105.98#觀察組（n=43）599.93±346.54 200.26±153.75#687.81±417.92 245.35±190.67#28.91±13.10 15.88±11.72#172.74±63.45 50.35±45.27#34.98±2.37 33.46±2.20#3.75±1.94 2.83±1.67#23.74±10.29 13.96±8.95#35.78±18.96 15.39±12.47#287.24±170.31 179.86±105.43#283.01±93.85 123.94±96.73#0.279 5.222 0.377 3.777 0.306 2.297 1.098 2.464 0.642 0.812 0.943 0.400 0.428 0.227 1.110 0.831 0.326 2.633 0.818 2.695 0.781 0.000 0.707 0.000 0.760 0.024 0.275 0.016 0.523 0.419 0.349 0.690 0.670 0.821 0.270 0.409 0.745 0.010 0.416 0.009

表3 兩組患者臨床療效比較[例（%）]

表4 觀察組患者治療效果多因素分析

3 討論

肝硬化是由多種因素引發的肝組織彌漫性纖維化、形成假小葉和再生結節等病變，多合并腹腔積液、上消化道出血、肝性腦病等，是肝臟內科患者死亡的主要病因之一[8]。據國內外流行病學統計，肝硬化患者10年內出現腹腔積液的概率大于50%[9]。RAAS異常激活所引發的水鈉潴留已引起越來越多相關專家和學者的關注。RAAS是調控全身各器官系統內分泌功能的主要通路，與肝組織纖維化進程關系密切[10]。其中AngⅡ和Aldo是RAAS中主要組成部分，可協同誘導肝星狀細胞的活化和增殖，促使細胞外基質形成，從而促進肝組織纖維化進程[11]。國外有研究顯示，Aldo可與肝組織中AngⅡ受體基因啟動子結合，促進AngⅡ的合成，明顯上調肝臟膠原纖維的合成量，從而加速肝組織纖維化進程[12]。對于肝硬化患者，機體有效循環血容量和腎血流量均降低，RAAS被異常激活，從而導致水鈉潴留加重，出現腹腔積液。因此，AngⅡ和Aldo可作為判斷肝硬化腹腔積液嚴重程度的指標。

臨床西醫主要采取限制鈉鹽攝入量、補充白蛋白、進行抗病毒或抗細菌感染對因治療，給予利尿劑減少腹腔積液量，以及治療性穿刺、肝移植、腹腔-頸靜脈腹腔積液分流等治療[13]。雖近期療效明顯改善，但長期預后仍不理想。《傷寒論》提及“傷寒脈結代，心動悸，炙甘草湯主之”，炙甘草湯合豬苓湯加減可作為滋補肝腎、活血化瘀的重要方劑[14]。中醫理論認為，“體用失調，精血虧虛，氣滯血瘀”是肝硬化的基礎病因，脾虛、腎虧、血瘀則致水，因此，所謂肝腹腔積液即腹部“膨脹”，氣血逆亂為標，肝脾腎虧虛則為本[15]。該方劑中炙甘草、人參、大棗均有健運脾胃功效；地黃、麥冬、阿膠、麻仁可補益精血；其余辛溫組分有通陽復脈作用。本研究結果顯示，觀察組總有效率明顯高于對照組；兩組患者治療后各項指標均較治療前改善，且觀察組 ALT，AST，BUN，SCr，AngⅡ，Aldo水平均明顯低于對照組。提示該方劑可利濕、疏濁、泄熱，明顯改善肝硬化腹腔積液患者的近期療效。本研究中通過單因素和多因素Cox比例風險模型分析了影響炙甘草湯合豬苓湯加減臨床療效的相關因素，結果顯示，AngⅡ和Aldo是影響療效的獨立因素。

綜上所述，炙甘草湯合豬苓湯加減聯合呋塞米可用于肝硬化腹腔積液的治療，改善肝功能指標，其機制與抑制RAAS激活有關。