瑞舒伐他汀聯(lián)合阿魏酸鈉治療糖尿病腎病臨床評(píng)價(jià)*

張會(huì)敏，王東凌，崔素敏，王 鴿，張 虹

（河北省石家莊市鹿泉人民醫(yī)院，河北 石家莊 050200）

糖尿病腎病（DN）為糖尿?。―M）常見(jiàn)慢性并發(fā)癥。他汀類(lèi)治療藥物具有非依賴調(diào)脂的腎保護(hù)作用，并可減少腎小球的損傷[1]。阿魏酸鈉具有調(diào)節(jié)血管舒縮功能、保護(hù)血管內(nèi)皮等多種藥理作用[2]。為此，本研究中觀察了兩藥聯(lián)合治療DN的臨床療效。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南》[3]DN診斷標(biāo)準(zhǔn)；Mogensen分期為Ⅲ～Ⅳ期；年齡18～70歲；本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬均對(duì)研究知情并簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重心、肝等臟器功能不全或腎衰竭；原發(fā)性高血壓、原發(fā)性腎臟病、心力衰竭、泌尿系統(tǒng)感染等因素導(dǎo)致腎損害；慢性腎炎及其他繼發(fā)性腎小球疾病。

病例選擇與分組：選取醫(yī)院2017年1月至2018年1月收治的DN患者86例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組和對(duì)照組，各43例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。詳見(jiàn)表1。

1.2 方法

兩組患者均予以降糖、降壓、優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食等常規(guī)治療。在此基礎(chǔ)上，研究組患者加用瑞舒伐他汀鈣片（南京正大天晴制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080669，規(guī)格為每片5 mg），每次10 mg，每日1次，以及將注射用阿魏酸鈉（河北智同生物制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20055556，規(guī)格為每支0.1 g）0.3 g加入0.9%氯化鈉注射液250 mL，靜脈滴注，每日1次。兩組均治療1個(gè)月。

表1 兩組患者一般資料比較（n=43）

1.3 觀察指標(biāo)

治療前（T1）及治療1個(gè)月后（T2）采集患者清晨空腹靜脈血8 mL，取4 mL離心，分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法檢測(cè)血清內(nèi)皮素-1（ET-1）、Ⅲ型前膠原（PCⅢ）、胱抑素 C（CysC）、同型半胱氨酸（HCY）水平，試劑盒均來(lái)自上海潤(rùn)裕生物科技有限公司；另4 mL采用Olympus AU600型全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)患者腎功能指標(biāo)[包括 24 h尿蛋白定量、肌酐（SCr）及尿素氮（BUN）]、糖脂代謝指標(biāo)[包括空腹血糖（FBG）、總膽固醇（TC）及三酰甘油（TG）]水平。T1和 T2時(shí)留取兩組患者晨尿5 mL，采用ELISA法檢測(cè)尿結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（CTGF）、尿微量清蛋白（U-mAlb）水平。觀察兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)量資料以表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見(jiàn)表2至表5。研究組出現(xiàn)頭暈、惡心各1例，對(duì)照組出現(xiàn)惡心嘔吐1例。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)（4.65% 比 2.33% ，χ2=0.345，P>0.05）。癥狀均較輕微，未對(duì)治療結(jié)果產(chǎn)生影響。

3 討論

DN患者糖脂代謝紊亂易引起腎小球系膜細(xì)胞外間質(zhì)堆積、微小血管基底膜厚度增加，造成微循環(huán)障礙。ET系統(tǒng)和腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）在DN的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。相關(guān)研究顯示，ET-1可促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）膠原、纖維蛋白合成，誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）產(chǎn)生，刺激血管緊張素（AngⅡ）及其轉(zhuǎn)換酶的產(chǎn)生，抑制ECM膠原酶、纖溶酶等活性[4]，導(dǎo)致腎間質(zhì)纖維化、腎功能損害。同時(shí)，DN患者的RAS系統(tǒng)激活使AngⅡ與其Ⅰ型受體（AT1R）結(jié)合，引起血管收縮，血流量下降，并與局部浸潤(rùn)的活化巨噬細(xì)胞作用引起炎性反應(yīng)，并可促進(jìn)腎細(xì)胞肥大，刺激纖維連接蛋白、ECM膠原成分的合成，下調(diào)膠原酶表達(dá)，抑制ECM降解，促進(jìn)腎臟纖維化[5]。

表2 兩組患者治療前后腎間質(zhì)纖維化指標(biāo)水平變化情況比較（±s，n=43）

表2 兩組患者治療前后腎間質(zhì)纖維化指標(biāo)水平變化情況比較（±s，n=43）

注：與本組T1時(shí)比較，*P<0.05。下表同。

ET-1（pg/mL） CTGF（ng/L） PCⅢ（ng/mL）組別T1T2T1T2T1T2研究組對(duì)照組t值P值261.51±12.62 264.18±12.79 0.974 0.333 139.73±7.61*152.21±9.24*22.175 0.000 78.69±11.23 79.26±12.37 0.224 0.824 40.25±7.45*69.78±9.69*15.843 0.000 72.17±14.03 71.85±13.66 0.107 0.915 60.13±11.12*65.85±11.72*2.322 0.023

表3 兩組患者治療前后腎臟損害指標(biāo)水平變化情況比較（±s，n=43）

表3 兩組患者治療前后腎臟損害指標(biāo)水平變化情況比較（±s，n=43）

組別CysC（mg/L） U-mAlb（mg/L） HCY（μmol/L）T1T2T1T2T1T2研究組對(duì)照組t值P值2.06±0.41 2.11±0.42 0.559 0.578 0.92±0.15*1.53±0.24*14.133 0.000 39.18±7.74 38.27±7.31 0.571 0.577 18.07±3.13*27.32±5.34*9.800 0.000 17.71±3.54 18.16±3.62 0.583 0.562 9.93±1.58*13.37±2.35*7.966 0.000

表4 兩組患者治療前后腎功能指標(biāo)水平變化情況比較（±s，n=43）

表4 兩組患者治療前后腎功能指標(biāo)水平變化情況比較（±s，n=43）

組別24 h尿蛋白定量（g） SCr（μmol/L） BUN（mmol/L）T1T2T1T2T1T2研究組對(duì)照組t值P值4.42±0.82 4.39±0.78 0.174 0.852 2.68±0.52*3.81±0.67*8.737 0.000 145.68±11.93 146.36±12.07 0.263 0.793 93.22±9.45*117.78±11.06*11.071 0.000 12.97±1.73 13.05±1.76 0.213 0.832 6.53±1.21*10.75±1.56*14.017 0.000

表5 兩組患者治療前后糖脂代謝指標(biāo)水平變化情況比較（±s，mmol/L，n=43）

表5 兩組患者治療前后糖脂代謝指標(biāo)水平變化情況比較（±s，mmol/L，n=43）

組別FBG TC TG T1T2T1T2T1T2研究組對(duì)照組t值P值10.23±1.14 10.42±1.36 0.702 0.485 6.32±0.41*6.86±0.56*5.102 0.000 6.31±1.24 6.26±1.21 0.189 0.850 3.68±0.72*5.26±1.03*8.244 0.000 3.82±0.74 3.77±0.71 0.320 0.750 1.96±0.46*2.84±0.55*8.048 0.000

本研究結(jié)果顯示，研究組腎間質(zhì)纖維化指標(biāo)、腎臟損害指標(biāo)及腎功能指標(biāo)改善情況均明顯優(yōu)于對(duì)照組，提示聯(lián)合療法效果更好。瑞舒伐他汀為第3代他汀類(lèi)藥物，可阻斷內(nèi)源性膽固醇的合成途徑，抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖和分化[6]，對(duì)改善DN患者血糖水平過(guò)高所致血管病變有一定幫助。有研究表明，他汀類(lèi)藥物還可不依賴于其調(diào)血脂效應(yīng)及清道夫受體（SRA/CD36）表達(dá)，減輕腎小球硬化程度，發(fā)揮非調(diào)脂效應(yīng)依賴的腎保護(hù)作用[7]。周瑛等[8]研究發(fā)現(xiàn)，他汀類(lèi)藥物可下調(diào)高脂模型小鼠TGF-β、纖維連接蛋白、膠原表達(dá)。阿魏酸鈉為新的非肽類(lèi)ET受體拮抗劑，可下調(diào)ET-1水平，具有擴(kuò)張血管、改善微循環(huán)、抑制炎性反應(yīng)、抗氧化和清除自由基等作用[9]。此外，ET-1可與胰島素競(jìng)爭(zhēng)蛋白激酶C（PKC）依賴性通路，減少胰島素受體底物1（IRS-1）合成，抑制蛋白激酶B（Akt）激活途徑，減少胰島素敏感靶器官的血流量，是引起胰島素抵抗的重要原因[10]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者腎間質(zhì)纖維化指標(biāo)、腎臟損害指標(biāo)、腎功能指標(biāo)、糖脂代謝指標(biāo)水平均明顯降低，且研究組優(yōu)于對(duì)照組，提示瑞舒伐他汀聯(lián)合阿魏酸鈉治療DN效果更好。

綜上所述，瑞舒伐他汀聯(lián)合阿魏酸鈉治療DN可有效緩解腎間質(zhì)纖維化，減輕腎損傷，改善腎功能和糖脂代謝狀態(tài)，安全性良好。