格列本脲聯(lián)合門冬胰島素治療妊娠期糖尿病臨床觀察*

齊營營，翟雅楠，趙秀花

（首都醫(yī)科大學密云教學醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 101500）

妊娠期糖尿病（GDM）在產(chǎn)科的發(fā)病率為1% ～15%[1]，且近年來有明顯升高趨勢，易造成產(chǎn)婦低血糖、羊水過多、高血壓、早產(chǎn)等并發(fā)癥，同時易合并新生兒呼吸窘迫、新生兒黃疸、巨大兒等，嚴重影響嬰兒的生長發(fā)育，應積極控制GDM患者的血糖水平[2]，最大限度地改善母嬰結(jié)局[3]。目前，臨床治療GDM的方法包括醫(yī)學營養(yǎng)治療、藥物降糖和胰島素治療。醫(yī)學營養(yǎng)治療是通過飲食控制、體力活動等維持穩(wěn)定的能量和營養(yǎng)攝入，從而保持血糖穩(wěn)定[2]，但對于血糖水平較高患者無法有效降糖。胰島素作為臨床治療GDM的有效手段，可有效降低患者的血糖水平，減少并發(fā)癥的產(chǎn)生[4]，但存在使用方法煩瑣、可導致低血糖等缺點，同時GDM常合并胰島素抵抗，單用胰島素效果不佳。格列本脲為第2代磺酰脲類藥物，能刺激胰島β細胞釋放胰島素，增加細胞膜上胰島素受體數(shù)量和胰島素敏感性與利用率，其治療GDM的安全性及有效性早已得到證實，且在歐美等發(fā)達國家已使用10余年。本研究中探討了格列本脲聯(lián)合門冬胰島素治療GDM的療效及對母嬰結(jié)局的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合《妊娠合并糖尿病診治指南（2014）》中關(guān)于GDM的診斷標準[5]；飲食、運動、健康教育等方式控制血糖效果不佳，需行藥物治療；單胎妊娠；本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者對研究知情并簽署知情同意書。

排除標準：心、肝、腎等臟器嚴重疾病及遺傳病、內(nèi)分泌疾病；不適合使用本研究中所用藥物。

病例選擇與分組：選取我院2015年10月至2017年10月收治的GDM患者61例，按隨機數(shù)字表法分為觀察組（31例）和對照組（30例）。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

兩組均給予常規(guī)健康教育、飲食控制、運動等方式治療，并給予門冬胰島素注射液（諾和諾德<中國>制藥有限公司，國藥準字S20153001，規(guī)格為每支3 mL∶300 U）皮下注射，初始劑量為 0.2 ～ 0.3 U/（kg·d），每日1次，晚餐前使用；根據(jù)血糖水平增減2 U。觀察組加服格列本脲片（揚州市星斗藥業(yè)有限公司，國藥準字H32021039，規(guī)格為每片 2.5 mg）治療，每次 10 mg，每日2次。兩組均治療至胎兒出生。

1.3 觀察指標

每日凌晨6：00至9：00抽取患者空腹靜脈血各5 mL，使用HLC-723G8型分析儀（日本Tosoh公司）檢測糖化血紅蛋白（HbA1C），使用日立7600型全自動生化分析儀測定空腹血糖（FBG）、餐后 2 h 血糖（2 hPG），以及總膽固醇（TC）、總膽紅素（TBil）、尿酸（UA）水平，使用免疫比濁法檢測尿微量蛋白（mAlb）水平。試劑盒由北京艾韋德科技有限公司提供，所有步驟均嚴格按操作說明書進行。監(jiān)測兩組患者的GDM、羊水過多、低血糖、早產(chǎn)、剖宮產(chǎn)等發(fā)生情況，以及巨大兒、新生兒黃疸、新生兒呼吸窘迫、新生兒低血糖等發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件分析。計數(shù)資料以百分率（% ）表示，行 χ2檢驗；計量資料以表示，行t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表5。

3 討論

GDM是指妊娠期新發(fā)生或出現(xiàn)的糖尿病[6]，其危險因素包括孕婦年齡、孕次、流產(chǎn)次數(shù)、糖尿病家族史、孕期體質(zhì)量增加、巨大兒分娩史等，近年來的發(fā)病率呈逐年上升趨勢。孕期體內(nèi)雌激素、孕激素、泌乳素持續(xù)增高可發(fā)揮抗胰島素樣作用[7]。妊娠晚期催乳素分泌增加5～10倍，可直接影響胰島β細胞分泌胰島素[8]。YOGEV等[9]研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期外周組織對胰島素敏感性明顯下降。可見，妊娠期胰島素抵抗和/或胰島素分泌的相對不足，是GDM產(chǎn)生的主要原因。

本研究結(jié)果顯示，兩組治療后FBG，2 hPG，HbA1C均明顯降低，且觀察組上述指標改善更顯著（P<0.01）；觀察組GDM、低血糖、羊水過多、早產(chǎn)、剖宮產(chǎn)發(fā)生率及巨大兒、新生兒黃疸發(fā)生率均明顯低于對照組（P<0.01）。提示格列本脲聯(lián)合門冬胰島素治療GDM效果顯著，可以改善母嬰結(jié)局。孕婦體內(nèi)持續(xù)高血糖狀態(tài)可直接誘發(fā)血管病變，導致GDM[10]。高血糖還可刺激羊膜分泌增加，羊水量增加誘發(fā)胎膜早破，升高早產(chǎn)率[11]。另外，GDM孕婦常合并各種并發(fā)癥，胎兒發(fā)育受限，導致妊娠提前終止，剖宮產(chǎn)率顯著升高[12]。胎兒長期高血糖環(huán)境可引起胰島細胞增生，加速組織合成代謝，抑制分解代謝，促進巨大兒發(fā)生率升高。GDM患者胎盤供血供氧減少，紅細胞大量增殖，分娩后大量紅細胞分解破裂，膽紅素代謝紊亂，引起新生兒黃疸，故有效控制血糖水平可顯著減少母嬰并發(fā)癥的產(chǎn)生[13]。格列本脲與受體蛋白結(jié)合，促進胰島素分泌，有效控制血糖水平。同時格列本脲常以蛋白結(jié)合形式存在，不經(jīng)胎盤代謝分解。HEBERT等[14]研究發(fā)現(xiàn)，格列本脲在藥物代謝動力學上存在胎盤負代謝現(xiàn)象，在GDM孕婦體內(nèi)血藥濃度更低，對胎兒影響更小，藥物安全性更高。

表2 兩組患者血糖水平比較（±s）

表2 兩組患者血糖水平比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P<0.05。表5同。

組別 FBG（mmol/L） 2 hPG（mmol/L） HbA1C（% ）觀察組（n=31）對照組（n=30）t值P值治療前8.52±1.65 8.63±0.85 0.002 0.998治療后4.36±1.78*5.63±0.95*3.491<0.001治療前11.29±2.17 11.23±2.35 0.104 0.918治療后5.66±0.43*7.29±0.31*17.023<0.001治療前7.24±1.25 7.39±1.36 0.448 0.656治療后5.46±0.63*6.16±0.28*5.638<0.001

表3 兩組產(chǎn)婦并發(fā)癥發(fā)生情況比較[例（%）]

表4 兩組新生兒并發(fā)癥發(fā)生情況比較[例（%）]

表5 兩組患者相關(guān)實驗室指標水平比較（±s）

表5 兩組患者相關(guān)實驗室指標水平比較（±s）

組別TC（mmol/L） TBil（μmol/L） UA （μmol/L） mAlb（mg/L）觀察組（n=31）對照組（n=30）t值P值治療前4.52±0.64 4.57±0.64 0.305 0.761治療后2.46±0.31*3.18±0.41*7.717<0.001治療前8.61±0.59 8.36±0.55 1.712 0.092治療后11.25±0.84*10.04±0.53*6.751<0.001治療前287.64±10.41 285.86±10.37 0.669 0.506治療后210.28±11.32*226.57±10.84*5.741<0.001治療前18.64±1.41 18.56±1.37 0.225 0.823治療后8.88±1.32*10.09±1.64*3.168<0.001

TC反映體內(nèi)脂質(zhì)代謝水平，對于糖尿病患者，降低TC水平，可顯著降低其主要心血管事件發(fā)生風險[15]。TBil為主要的內(nèi)源性抗氧化物質(zhì)之一，盧丹華等[16]的研究顯示其具有保護冠狀動脈血流儲備及微血管功能，對于外周血管同樣具有保護作用，可減少頸動脈粥樣斑塊形成。UA為嘌呤代謝產(chǎn)物，高UA水平可增加子癇前期、GDM和巨大兒等發(fā)生風險。mAlb反映早期腎病、腎損傷情況。妊娠期由于生理性壓迫、血流動力學改變、激素水平改變等，導致腎臟血流動力學改變及腎小球濾過及重吸收功能障礙，影響母嬰結(jié)局。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后的TC，UA，mAlb水平均顯著降低，TBil水平均明顯升高，且觀察組明顯優(yōu)于對照組（P<0.01），表明格列本脲聯(lián)合門冬胰島素可顯著改善患者實驗室指標水平和母嬰結(jié)局。胰島素與胰島素受體的α亞基結(jié)合后迅速引起β亞基的自身磷酸化，由此導致對其他細胞內(nèi)活性蛋白的連續(xù)磷酸化反應，進而產(chǎn)生降血糖等生物效應。GDM患者體內(nèi)胰島素分泌相對不足，且合并胰島素抵抗，導致單用胰島素較難控制血糖達標。格列本脲通過抑制K+-ATP通道促進胰島素分泌，提高胰島素的敏感性而增加外周葡萄糖的利用，以及延緩葡萄糖由胃腸道的攝取，抑制肝、腎過度的糖原異生，協(xié)同胰島素發(fā)揮作用。

綜上所述，格列本脲聯(lián)合門冬胰島素治療GDM療效顯著，可有效改善血糖和 TC，TBil，UA，mAlb 水平，以及母嬰預后，值得臨床推廣。