伊立替康聯合5-氟尿嘧啶和左亞葉酸鈣治療晚期結腸癌臨床評價

石 磊，付曉伶，張 玨

（上海中醫藥大學附屬曙光醫院，上海 200135）

結腸癌為好發于直腸與乙狀結腸交界處的消化系統惡性腫瘤，多見于40～50歲人群，排便習慣改變、腹痛、黏血便是晚期結腸癌常見臨床表現[1]。由于部分結腸癌患者早期無任何癥狀，確診時已處于晚期，喪失了最佳手術治療時機，故化學治療（簡稱化療）成為晚期結腸癌的主要姑息治療手段[2]。臨床常采用5-氟尿嘧啶（5-FU）聯合左亞葉酸鈣的化療方案，具有一定療效，但消化道反應、骨髓抑制等不良反應嚴重[3]。伊立替康為可抑制細胞S期特異性的半合成水溶性喜樹堿類衍生物，通過阻止DNA復制和RNA合成而抑制腫瘤細胞增殖[4]。本研究中通過回顧性分析84例使用伊立替康治療的晚期結腸癌患者的臨床資料，并比較患者血清糖類抗原 125（CA125）、糖類抗原 199（CA199）、T 細胞亞群水平的變化，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：經病理檢查或細胞學檢查確診為Ⅲ～Ⅳ期結腸癌；卡氏生活質量評分大于60分；本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者及其家屬對本研究知情并簽署知情同意書。

排除標準：心、肝、腎等重要器官損害；其他部位惡性腫瘤；自愿退出本研究。

病例選擇與分組：選取我院2015年6月至2017年6月收治的晚期結腸癌患者84例，按治療方法的不同分為對照組和研究組，各42例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=42）

1.2 方法

對照組患者第1天予注射用5-FU（西安海欣制藥有限公司，國藥準字H20050511，規格為每支0.25 g）400 mg/m2，靜脈滴注，注射用左亞葉酸鈣（江蘇恒瑞醫藥公司，國藥準字H20080718，規格為每支25 mg）200 mg/m2，靜脈滴注，第 2 天，予 5-FU 600 mg/m2靜脈滴注，14 d為1個周期，周期治療間隔7 d。研究組患者在此基礎上予以鹽酸伊立替康注射液（海南齊魯制藥有限公司，國藥準字H20084572，規格為每支5 mL∶0.1 g）180/m2，靜脈滴注（20 滴 /分），周期治療間隔 7 d。兩組均治療3個周期。

1.3 觀察指標及療效判定標準

血清CA125及CA199水平：分別于治療前后抽取患者清晨空腹靜脈血3 mL，采用電化學發光免疫分析法檢測血清CA125及CA199水平，試劑盒分別購于美國羅氏公司和雅培公司，嚴格按說明書進行操作。

T細胞亞群水平：同法取血，靜置于肝素抗凝管中，6 h內測定，采用貝克曼公司流式細胞儀及配套試劑盒檢測 T 淋巴細胞亞群（CD3+，CD4+，CD8+）水平，嚴格按說明書進行操作。

臨床療效：根據世界衛生組織（WHO）實體瘤療效評價標準[5]評價療效：完全緩解，已知病灶完全消失；部分緩解，腫瘤直徑縮小不低于30%；穩定，腫瘤直徑變化介于部分緩解與進展；進展，新病灶出現或腫瘤直徑增大不低于20%；總有效=完全緩解+部分緩解。

不良反應：記錄兩組惡心、嘔吐、腹脹等消化道反應和白細胞減少、血小板減少等骨髓抑制等不良反應發生情況。

1.4 統計學處理

采用SPSS 18.0統計學軟件分析。計數資料以率（%）表示，行 χ2檢驗；計量資料以表示，行t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2至表4。兩組患者在治療期間均有不同程度的消化道反應和骨髓抑制等不良反應，但無顯著差異（P>0.05）。

表2 兩組患者臨床療效比較 [例（%），n=42]

表3 兩組患者血清糖類抗原水平比較（±s，U/mL，n=42）

表3 兩組患者血清糖類抗原水平比較（±s，U/mL，n=42）

注：與本組治療前比較，*P<0.05。表4同。

CA199 CA125組別對照組研究組t值P值治療前101.56±13.42 101.89±13.56-0.112 0.911治療后82.34±11.52*63.68±10.43*7.782<0.001治療前58.24±9.87 58.35±9.96-0.051 0.959治療后40.58±7.52*27.35±5.22*9.366<0.001

表4 兩組患者T細胞亞群水平比較（±s，%，n=42）

表4 兩組患者T細胞亞群水平比較（±s，%，n=42）

組別對照組研究組CD3+ CD4+ CD8+t值P值治療前50.52±12.36 50.37±12.12 0.056 0.955治療后43.34±8.03*60.21±7.47*-9.969<0.001治療前29.45±8.64 29.34±8.57 0.059 0.953治療后23.25±6.34*38.98±4.69*-12.927<0.001治療前35.78±9.54 35.87±9.68-0.043 0.966治療后40.89±10.47*30.04±3.72*6.328<0.001

3 討論

目前臨床多采用5-FU聯合左亞葉酸鈣化療方案治療晚期結腸癌[6]。5-FU為可抑制胸苷酸合成酶的嘧啶類抗代謝藥，在細胞內被活化成氟尿嘧啶脫氧核苷酸，通過抑制胸苷酸合成酶，阻斷脫氧核糖尿苷酸轉化為胸苷酸，達到干擾腫瘤細胞DNA合成的目的[7]。左亞葉酸鈣可增強5-FU抑制腫瘤細胞DNA合成的作用，通過與5-FU的代謝產物形成穩定的三重復合物，抑制DNA合成[8]。相關研究顯示，5-FU聯合左亞葉酸鈣治療結腸癌有一定臨床價值，但不良反應較多[9]。伊立替康可通過與拓撲異構酶Ⅰ及DNA形成穩定的復合物，使DNA復制和RNA合成受到干擾[10]。有文獻提及，伊立替康用于結腸癌肺轉移和奧沙利鉑治療無效的患者具有確切療效[11]。本研究結果顯示，研究組總有效率明顯高于對照組，且消化道反應、骨髓抑制等不良反應發生風險未明顯增加[12]。

既往臨床研究資料顯示，化療藥物在一定程度上可抑制腫瘤患者的免疫功能[12]。T淋巴細胞亞群是免疫系統內功能最重要的細胞群，在細胞免疫中發揮重要作用，其中CD3+和CD4+具有免疫功能，CD8+可抑制細胞免疫水平，CD8+和CD4+相互制約和誘導，形成特異性的T淋巴細胞網絡系統，起到維持和調節免疫防御系統功能作用[13]。晚期結腸癌患者外周血CD3+和CD4+水平均降低，CD8+水平升高，提示其免疫功能異常[14]。研究組患者治療后的CD3+和CD4+水平均較治療前明顯升高，CD8+水平較明顯降低；對照組患者治療后的CD3+和CD4+水平均較治療前明顯降低，CD8+水平明顯升高；提示加用伊立替康有利于增強患者免疫功能。隨著研究的不斷深入，發現某些腫瘤標志物可作為評估結腸癌化療療效的指標[15]。其中，較常見的CA199是從結腸癌細胞株中分離而得的低聚糖類相關抗原，可在結直腸癌、胃癌、胰腺癌等多種腺癌中升高；CA125則是來源于胚胎發育期體腔上皮的糖類蛋白，在腸癌、卵巢癌、肺癌等患者體內中均有較高表達[16]。本研究結果顯示，兩組患者治療后的血清CA199和CA125水平均較治療前明顯降低，且研究組降低更明顯，表明伊立替康可有效降低患者血清腫瘤標志物水平。

綜上所述，伊立替康聯合5-FU和左亞葉酸鈣用于晚期結腸癌的治療，其機制與降低血清腫瘤標志物水平和增強免疫力有關。