布洛芬原料藥粒度分析方法研究

王 紅，廖敏杰，官倩倩 △

（1.湖北省荊州市婦幼保健院，湖北 荊州 434020； 2.湖北百科格萊制藥有限公司，湖北 荊門 448000）

一致性評價和仿制藥開發(fā)過程中，粒度是原料藥、輔料和制劑中間體粉體學(xué)研究的重要技術(shù)指標(biāo)。傳統(tǒng)的粒度測量方法中，以過篩最常見，雖然成本低，但難以給出具體的粒度分布。隨著技術(shù)的進步，多種新型測量儀器的應(yīng)用也使得對粒度的把握更加準(zhǔn)確?，F(xiàn)在較通用的方法是采用激光粒度儀進行粒度測試，給出的粒徑稱為等效散射光粒徑。激光衍射粒度儀主要是利用了光的散射原理測量粒徑，是基于顆粒體積的計算技術(shù)，將不規(guī)則顆粒假設(shè)為等體積球模型。本研究中根據(jù)2015年版《中國藥典（四部）》[1]并參考文獻[2-10]，對布洛芬原料藥的粒度分析方法進行了研究。根據(jù)布洛芬的物理性質(zhì)，選擇激光衍射粒度儀濕法進樣進行布洛芬原料藥粒徑的檢測并進行方法驗證，現(xiàn)報道如下。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

Mastersize3000型激光粒度分析儀（配備標(biāo)準(zhǔn)粒子，英國馬爾文儀器有限公司）；KQ-250型超聲振蕩器（昆山超聲儀器有限公司，功率為250 W）；XW-80A型旋渦混合器（上海隆拓儀器設(shè)備有限公司，2 800 r/min）。

1.2 試藥

布洛芬原料藥（湖北百科格萊制藥有限公司，批號分別為 C100-1711133M，C100-1711136M，C100-1711138M，45等級；C100-1711144M，C100-1711145M，C100-1612041A，C100-1612042A，C100-1612048A，60等級）；鹽酸和聚山梨酯-80均為分析純，水為純化水。

2 方法與結(jié)果

2.1 儀器操作條件及步驟

選擇濕法，激光粒度分析儀參數(shù)設(shè)置，顆粒折射率為1.44，遮光度為10% ～20%，分散介質(zhì)為水（折射率為1.33），校正模型為通用模型，測量時間為12 s，泵速為2 000 r/min。清洗完成后，將飽和布洛芬溶液倒入樣品倉，進行掃描扣除背景參數(shù)；再將樣品溶液倒入樣品倉中，遮光度為10% ～20%，開始掃描。在測量完一個樣品后，以水清洗系統(tǒng)，重復(fù)操作。

2.2 溶液制備

飽和布洛芬溶液：將2 000 mL水加入具塞廣口瓶中，加入濃鹽酸1 mL，混勻后加入布洛芬約1.0 g，強烈振搖，靜置使溶液平衡，經(jīng)0.45 μm微孔濾膜濾過，取續(xù)濾液，即得。

2%聚山梨酯-80溶液：加聚山梨酯-80 20 mL和布洛芬0.5 g，置1 000 mL容量瓶中，搖勻后用水定容。強烈振搖，靜置使溶液平衡，經(jīng)0.45 μm微孔濾膜濾過。取續(xù)濾液，即得。

樣品溶液：取適量布洛芬樣品，置100 mL燒杯中，加上述2%聚山梨酯-80溶液10 mL，用旋渦混合器混合30 s，超聲處理1 min，即得。

2.3 方法學(xué)考察

2.3.1 準(zhǔn)確度試驗

取標(biāo)準(zhǔn)粒子，按上述方法掃描測定，重復(fù)測量6次。結(jié)果的RSD為 1.00% （n=6）。標(biāo)準(zhǔn) d（0.5）為 61.594 ±3.080，6次測得結(jié)果的RSD小于規(guī)定的5%，詳見表1。

表1 準(zhǔn)確度試驗結(jié)果[粒徑分布（%），n=6]

2.3.2 精密度考察

方法精密度：稱取布洛芬原料藥（批號為C100-1711138M）適量，共6份，同法制備樣品溶液，置樣品倉中，同法測試。結(jié)果見表2。

中間精密度：不同日期、不同操作員，溶液重新制備。稱取布洛芬樣品（批號為C100-1711138M）適量，6份，同法制備樣品溶液，置樣品倉中，同法測試。結(jié)果見表3。

表3 中間精密度試驗結(jié)果[粒徑分布（%），n=6]

2.3.3 耐用性試驗

改變遮光度：改變樣品溶液濃度，使遮光度值分別為5% ～10%，20% ～25%，其他條件保持不變。稱取布洛芬原料藥（批號為C100-1711138M）適量，3份，同法制備樣品溶液置樣品倉中，同法測試。結(jié)果見表4。改變超聲時間：改變樣品溶液超聲時間為55 s和65 s，其他條件保持不變。稱取布洛芬樣品（批號為C100-1711138M）適量，3份，同法制備樣品溶液，置樣品倉中，同法測試。結(jié)果見表5。

表4 改變遮光度耐用性試驗結(jié)果[粒徑分布（%），n=6]

表5 改變樣品超聲時間耐用性試驗結(jié)果[粒徑分布（%），n=6]

2.4 樣品檢測

稱取8批2種粒徑規(guī)格的布洛芬原料藥樣品，濕法測試。結(jié)果見表6。

表6 樣品檢測結(jié)果統(tǒng)計[粒徑分布（%）]

3 討論

3.1 儀器選擇

目前市場主要導(dǎo)向和國際上應(yīng)用較廣的為Mastersize 3000型馬爾文粒度測試儀，該儀器是基于激光散射技術(shù)表征顆粒樣品粒徑分布的儀器[11]，繼承了Mastersize 2000型儀器的優(yōu)點，并拓寬了其測試范圍至 0.01～3 500 μm，提高了自動化水平和測試速度，是一種快速、準(zhǔn)確、無破壞性的粒子尺寸測量儀器[12]，不需要更換透鏡，每秒可測量10 000次，對任何分布不規(guī)則的樣品均可達到極高的測量精度，體積小巧，運行軟件簡單、直觀，支持個性化的測量設(shè)置與數(shù)據(jù)呈現(xiàn)，完全符合ISO13320標(biāo)準(zhǔn)。

3.2 干法與濕法選擇

Mastersize 3000型激光粒度分析儀可應(yīng)用濕法和干法測試原料藥的粒徑。干法測試原料藥的粒徑時，需要配備吸塵裝置，對空氣壓力也有要求，且需對吸塵裝置進行清洗、更換，故選擇濕法進行測試。

3.3 測試參數(shù)選擇

濕法測試影響因素為超聲功率、超聲時間、攪拌速率、分散均勻性。結(jié)合布洛芬原料藥晶型特征，布洛芬在水中不易分散均勻，幾乎不溶于水，因此在混旋時，采用2%聚山梨酯-80對布洛芬進行混旋分散均勻后再超聲。在布洛芬飽和水溶液中攪拌混勻測試，超聲時間越長，細(xì)長顆粒越容易折斷變小，超聲時間過短或不超速，在結(jié)晶過程中2個細(xì)小晶型結(jié)合在一起的顆粒又不容易分散，經(jīng)過摸索篩選確定混旋30 s、超聲1 min。做好以上優(yōu)化選擇后要注意，測量前最重要的是充分準(zhǔn)備樣品，包括典型抽樣、分散劑、表面活化劑和混合劑選用，超聲波的使用等；其次是要確保測量區(qū)的主要組成部件即檢測器和樣品池窗口一直清潔，并利用背景屬性測量裝置純化測量；最后是正確輸入被測樣品的折光率和吸收率。粒徑的測試中，方法及儀器不同，測試結(jié)果差異較大，重復(fù)性不好。本研究中采用同樣條件，測試結(jié)果有較好的重復(fù)性和準(zhǔn)確性，為提高原料藥和藥物制劑生產(chǎn)質(zhì)量提供了現(xiàn)實指導(dǎo)意義。