坦索羅辛聯(lián)合左氧氟沙星治療慢性前列腺炎藥代動力學(xué)研究*

秦國東，楊 靜，龍平華，邱 明，張 偉

（重慶市大足區(qū)人民醫(yī)院，重慶 402360）

前列腺炎是泌尿外科的常見疾病，分為4型，其中慢性前列腺炎/慢性盆腔疼痛綜合征占90%以上，且病情復(fù)雜、反復(fù)發(fā)作、難以治愈[1-2]，臨床多采用抗菌藥物聯(lián)合腎上腺素α1A受體阻滯劑治療[3]。動物實驗研究表明，腎上腺素α1A受體阻滯劑與左氧氟沙星聯(lián)用時，前者可提高后者在急性細(xì)菌性前列腺炎模型大鼠前列腺組織中的濃度，并延長作用時間，且對后者在模型大鼠血漿中的濃度無明顯影響[4-6]。但兩藥聯(lián)用對人體是否也存在類似的效果，尚未見報道。本研究中聯(lián)用坦索羅辛與左氧氟沙星治療慢性前列腺炎，檢測左氧氟沙星在患者血漿中的藥代動力學(xué)參數(shù)，并探究其在人體內(nèi)所受的影響。現(xiàn)報道如下。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

Ultimate 3000型高效液相色譜儀（美國賽默飛世爾公司）；N-EVAP型氮吹儀（美國Organomation公司）；5430R型冷凍離心機(jī)（德國Eppendorf公司）；Vorten 3型渦旋混勻器（德國IKA公司）；XP-205型電子分析天平（瑞士Mettler Toledo公司）。

1.2 試藥

鹽酸坦索羅辛緩釋膠囊（安斯泰來制藥<中國>有限公司，國藥準(zhǔn)字H20000681，規(guī)格為每粒0.2 mg）；鹽酸左氧氟沙星片（廣東彼迪藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H19990053，規(guī)格為每片0.1 g）；左氧氟沙星對照品（中國食品藥品檢定研究院，批號為130455-200604，純度為97.3%）；環(huán)丙沙星（內(nèi)標(biāo)，重慶藥友制藥有限公司，批號為060402，純度為99.8%）；甲醇、乙腈為色譜純，其余試劑均為分析純，水為蒸餾水。

2 方法與結(jié)果

2.1 病例選擇

病例選擇：選取2017年1月至12月于醫(yī)院門診就醫(yī)的慢性前列腺炎（ⅢA型）患者84例。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者對本研究知情并簽署知情同意書。

2.2 分組及給藥

將84例患者隨機(jī)分為觀察組和對照組，各42例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。觀察組患者口服鹽酸坦索羅辛緩釋膠囊0.2 mg和乳酸左氧氟沙星片0.2 g，服藥后0.25，0.5，1，2，4，8，12 h 時各采集 6 位患者的血液標(biāo)本；對照組患者口服乳酸左氧氟沙星片0.2 g，同法采集標(biāo)本。

2.3 標(biāo)本處理

將收集到的血液標(biāo)本3 000g離心10 min，取血漿，另采集10位健康志愿者的血漿同法制備。

2.4 含量測定

2.4.1 色譜條件

色譜柱：Agilent extend C18柱（250 mm ×4.6 mm，5 μm）；流動相：醋酸銨高氯酸鈉溶液（醋酸銨4.0 g和高氯酸鈉7.0 g，加水1 300 mL使溶解，用磷酸調(diào)pH至2.2）-乙腈（85 ∶15，V/V）；檢測波長：294 nm；流速：1 mL/min；柱溫：40 ℃；進(jìn)樣量：50 μL[6]。

2.4.2 溶液制備

將血漿標(biāo)本5 000g離心3 min，取上清液0.5 mL與內(nèi)標(biāo)環(huán)丙沙星20 μL及甲醇3 mL混合，渦旋混勻1 min，5 000g離心7 min，吸取最下層有機(jī)層，于50℃水浴氮氣吹干，隨即加0.3 mL甲醇復(fù)溶，渦旋混勻，即得供試品溶液；以健康志愿者血漿標(biāo)本加入左氧氟沙星溶液，同法制備對照溶液；以健康志愿者血漿標(biāo)本同法制備空白對照溶液。

2.4.3 方法學(xué)考察

系統(tǒng)適用性試驗：取上述溶液，按擬訂色譜條件進(jìn)樣測定，血漿中的左氧氟沙星和環(huán)丙沙星的峰形均良好，基線平穩(wěn)，左氧氟沙星保留時間約為8.4 min，詳見圖1。

圖1 高效液相色譜圖

線性關(guān)系考察：取健康志愿者血漿標(biāo)本，同法制備質(zhì)量濃度分別為 0.2，0.4，1.0，2.5，5.0 μg/mL 的系列對照溶液，按擬訂色譜條件進(jìn)樣測定，記錄峰面積。以左氧氟沙星質(zhì)量濃度為橫坐標(biāo)（X，μg/mL）、峰面積（Y）為縱坐標(biāo)進(jìn)行線性回歸，得回歸方程Y=120.69X+5.596 7，R2=0.998 8（n=5）。結(jié)果表明，左氧氟沙星質(zhì)量濃度在0.2～5.0 μg/mL范圍內(nèi)與峰面積線性關(guān)系良好。

精密度試驗：同法制備質(zhì)量濃度分別為5.0，1.0，0.2 μg/mL的對照溶液，按擬訂色譜條件連續(xù)進(jìn)樣測定6次，記錄峰面積。結(jié)果的RSD均小于10.0%（n=6），表明儀器精密度良好。

穩(wěn)定性試驗：取健康志愿者血漿標(biāo)本，同法制備質(zhì)量濃度分別為 5.0，1.0，0.2 μg/mL 的供試品溶液，血漿、供試品溶液分別于室溫下放置 0，2，4，8，12，24 h 時按擬訂色譜條件進(jìn)樣測定，記錄峰面積。結(jié)果的RSD均小于7%（n=6），表明血漿標(biāo)本和供試品溶液室溫下放置24 h穩(wěn)定。

回收試驗：取左氧氟沙星對照品適量，共9份，依法制備對照品溶液，按擬訂色譜條件進(jìn)樣測定，記錄峰面積并計算回收率，結(jié)果見表1。

表1 回收試驗結(jié)果（n=9）

2.5 藥代動力學(xué)參數(shù)測定

使用3p97軟件計算兩組患者左氧氟沙星藥代動力學(xué)參數(shù)，數(shù)據(jù)以表示，行t檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果兩組藥物-時間濃度曲線均符合二室模型，兩組數(shù)據(jù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），詳見表2。

表2 患者血漿中左氧氟沙星的藥代動力學(xué)參數(shù)（±s，n=6）

表2 患者血漿中左氧氟沙星的藥代動力學(xué)參數(shù)（±s，n=6）

注：t1/2為消除半衰期，tmax為達(dá)峰時間，Cmax為峰質(zhì)量濃度，AUC0～12為0～12 h藥時曲線下面積。

參數(shù)t1/2（h）tmax（h）Cmax（μg/mL）AUC0～12（μg·h/mL）觀察組6.50±0.97 1.16±0.21 2.16±0.09 18.67±1.71對照組5.94±0.71 0.84±0.29 2.29±0.21 19.20±2.48

3 討論

前列腺炎是成年男性常見疾病[7]，其中ⅢA型占90%以上，其病因和發(fā)病機(jī)制仍不清楚，臨床治療多為經(jīng)驗性用藥[8-9]。左氧氟沙星對前列腺組織具有較高的穿透性，且抗菌譜廣，為治療前列腺炎的一線藥物[10-11]。α腎上腺素能受體廣泛存在于前列腺基質(zhì)及包膜，同時也存在于膀胱頸，以α1A型為主。α1A腎上腺素能受體阻滯劑能松弛前列腺及膀胱頸等部位的平滑肌，從而改善患者的排尿癥狀和會陰部疼痛不適，因而成為治療ⅢA型前列腺炎的基本藥物[12-14]。兩者聯(lián)用具有協(xié)同作用。

既往在急性細(xì)菌性前列腺炎模型大鼠實驗中證實，α1A腎上腺素能受體阻滯劑（如特拉唑嗪和坦索羅辛）可明顯提高前列腺組織中的左氧氟沙星質(zhì)量濃度，并可延長作用時間，對其在血液及肝臟、腎臟中的質(zhì)量濃度無明顯影響[4-6]。本研究結(jié)果證實，兩者聯(lián)用時，坦索羅辛對左氧氟沙星在患者血漿中的質(zhì)量濃度無明顯影響。有文獻(xiàn)提示，可通過超高效液相色譜檢測經(jīng)直腸前列腺穿刺組織中的左氧氟沙星藥物濃度[15]，為進(jìn)一步的試驗提供了新思路。