鹽酸嗎啡注射液輸液穩定性研究*

梁 平 ，侯 娟 ，李芮琳 ，馮章英 ，李朝悅 ，劉 江 △

（1.河北醫科大學第四醫院，河北 石家莊 050011； 2.河北省平山縣人民醫院，河北 石家莊 050011）

嗎啡為阿片的主要生物堿，鹽酸嗎啡作為常用阿片類鎮痛藥，主要作用于μ受體，對絕大多數急慢性疼痛的鎮痛效果良好。對于口服鹽酸嗎啡仍不能減輕的重度疼痛，給予皮下、靜脈和鞘內持續泵入能明顯緩解[1]。對于難治性疼痛或術后不能口服嗎啡的患者，常給予靜脈、鞘內、硬膜外或皮下給予持續自控鎮痛。自控鎮痛泵為新型鎮痛裝置，可隨身佩帶，持續泵入使血藥濃度維持穩定，增強鎮痛效果。但嗎啡易受光照、有機物質及pH的影響，有研究報道，嗎啡避光持續輸注24 h穩定性良好[2]，但pH和輸液袋材質是否影響其長期（如7 d）輸注穩定性目前國內尚未見報道。本研究中模擬臨床輸液條件，對不同溫度下、不同材質輸液器中鹽酸嗎啡持續7 d以上的穩定性進行研究，為臨床嗎啡長期持續泵入給藥提供依據。現報道如下。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

Waters E2695型高效液相色譜儀，包括2487紫外檢測器（美國Waters公司）；TC-100型恒溫箱（天津市金洲科學儀器有限公司）；E-201-C型pH復合電極（上海儀電科學儀器股份有限公司）；AB104-S型電子分析天平（瑞士Mettler Toledo公司）；無線鎮痛泵專用儲液藥盒（江蘇人先醫療科技有限公司）；一次性使用無菌溶藥注射器（50 mL，山東威高集團醫用高分子制品股份有限公司）；硼酸玻璃瓶（100 mL，上海驪葆科學儀器有限公司）。

1.2 試藥

鹽酸嗎啡對照品（青海制藥廠有限公司，批號為20150505，純度大于99.0%）；鹽酸嗎啡注射液（沈陽第一制藥廠，批號為151112-2，規格為每支10 mg∶1 mL）；水為0.9%氯化鈉注射液（中國大冢制藥有限公司，批號為 5L84G4，規格為每瓶 500 mL ∶4.5 g）；甲醇、乙腈均為色譜純，醋酸、庚烷磺酸鈉均為分析純。

2 方法與結果

2.1 色譜條件與系統適用性試驗

色譜柱：Diamonsil C18柱（200 mm ×4.6 mm，5 μm）；流動相：甲醇 -水（28∶72，V/V，含 1.39% 醋酸和2.54 mmol/L庚烷磺酸鈉）；流速：0.8 mL/min；檢測波長：285 nm；柱溫：30 ℃；進樣量：20 μL。在此色譜條件的色譜圖見圖1。

2.2 溶液制備

稱取鹽酸嗎啡對照品0.2 g，精密稱定，置50 mL容量瓶，用水溶解并定容，搖勻，制得鹽酸嗎啡質量濃度為4.0 g/L的對照品溶液，遮光密閉儲存。取樣品1支，加水40 mL，制成鹽酸嗎啡質量濃度為0.25 g/L（臨床常規鞘內用量）的供試品溶液。以水為空白對照溶液。

圖1 高效液相色譜圖

2.3 方法學考察

線性關系考察：稱取對照品溶液適量，精密稱定，加水稀釋成鹽酸嗎啡質量濃度分別為0.1，0.3，0.5，1.0，2.0 g/L的系列對照品溶液。按擬訂色譜條件進樣測定，記錄峰面積。以鹽酸嗎啡質量濃度（X）為橫坐標、峰面積（Y）為縱坐標進行線性回歸，得回歸方程Y=6×106X+18 516，r2=0.999 7（n=5）。結果表明，鹽酸嗎啡質量濃度在0.1～2.0 g/L范圍內與峰面積線性關系良好。

精密度試驗：精密量取同一對照品溶液適量，分別稀釋成低、中、高質量濃度（0.1，0.3，0.5 mg/mL）的待測溶液，按擬訂色譜條件連續進樣6次，連續測定3 d，記錄峰面積。結果的RSD，日內精密度為1.78%～3.68%（n=6），日間精密度為 1.32% ～3.01%（n=9），表明儀器精密度良好。

重復性試驗：精密取樣品適量，依法制備供試品溶液，按擬訂色譜條件進樣測定，記錄峰面積，并計算含量。結果鹽酸嗎啡平均含量為 0.249 g/L，RSD為2.00%（n=6），表明方法重復性良好。

回收試驗：取低、中、高質量濃度（0.1，0.3，0.5 g/L）的對照品溶液各適量，共9份，按擬訂色譜條件進樣測定，記錄峰面積，并計算回收率。結果回收率分別為（96.25±0.04）% ，（90.56±0.04）%，（94.57±0.05）% ，RSD為 0.30% （n=9）。

2.4 穩定性考察

取供試品溶液適量，共6份，于25℃（室溫）和37℃（體溫）下，分別置自控鎮痛泵、玻璃瓶、普通注射器中，放置 0，1，2，3，5，7，9，11，13，15 d 時，按擬訂色譜條件進樣測定，并計算鹽酸嗎啡的質量濃度，以pH復合電極測定其pH，觀察其外觀變化。結果見表1和表2。結果表明，自控鎮痛泵、玻璃瓶及普通注射器中，25℃及37℃條件下放置15 d內溶液外觀透明澄清，pH未見明顯變化；含量測定結果顯示，15 d內，3種容器中鹽酸嗎啡質量濃度基本穩定。

表1 鹽酸嗎啡溶液在擬訂條件下的pH變化（±s，n=5）

表1 鹽酸嗎啡溶液在擬訂條件下的pH變化（±s，n=5）

時間 自控鎮痛泵 玻璃瓶 普通注射器（d）0 1 2 3 5 7 9 1 1 13 15 25℃4.33±0.05 4.38±0.08 4.19±0.11 4.29±0.06 4.32±0.07 4.40±0.08 4.13±0.06 4.45±0.02 4.22±0.10 4.31±0.04 37℃4.37±0.09 4.45±0.05 4.37±0.05 4.26±0.12 4.33±0.04 4.45±0.07 4.24±0.11 4.41±0.05 4.44±0.06 4.36±0.06 25℃4.55±0.07 4.48±0.09 4.58±0.05 4.62±0.11 4.46±0.08 4.50±0.06 4.38±0.12 4.42±0.09 4.52±0.06 4.54±0.05 37℃4.82±0.06 4.88±0.05 4.77±0.12 4.88±0.06 4.87±0.09 4.99±0.11 4.84±0.08 4.83±0.06 4.84±0.07 4.86±0.09 25℃4.81±0.07 4.89±0.06 4.88±0.06 4.81±0.05 4.87±0.08 5.06±0.10 5.02±0.06 5.03±0.09 5.05±0.07 5.03±0.08 37℃4.83±0.11 4.93±0.09 4.87±0.06 4.95±0.12 4.95±0.09 4.82±0.07 4.95±0.12 5.07±0.10 5.01±0.08 4.98±0.08

表2 鹽酸嗎啡溶液的含量測定結果（±s，μg/mL，n=5）

表2 鹽酸嗎啡溶液的含量測定結果（±s，μg/mL，n=5）

注：放置2 d時數據未統計。

時間 自控鎮痛泵 玻璃瓶 普通注射器（d）0 1 3 5 7 9 1 1 13 15 25℃254.2±5.3 254.2±4.6 251.2±4.2 250.4±6.8 241.4±4.8 241.1±6.4 239.7±9.7 240.2±9.5 240.2±9.4 37℃253.1±8.2 251.2±7.0 250.9±7.3 250.6±9.7 248.7±6.9 247.5±7.1 247.4±6.4 247.4±9.2 247.0±7.3 25℃249.9±7.6 248.5±7.8 240.2±6.5 230.5±6.9 231.5±8.3 229.6±6.4 221.5±7.7 218.4±8.1 231.0±7.0 37℃249.5±9.3 247.3±7.2 246.9±8.9 246.9±7.1 240.2±8.0 237.6±9.2 234.6±7.4 226.7±8.0 226.9±7.9 25℃269.1±2.4 269.1±2.2 269.1±2.2 267.4±1.9 237.3±6.8 247.6±2.8 247.6±8.5 246.5±1.2 243.2±1.6 37℃254.5±1.3 254.4±1.3 254.7±0.4 255.1±1.1 249.8±0.4 247.4±1.6 247.7±5.8 234.6±5.8 235.4±0.6

3 討論

預試驗中，鹽酸嗎啡含量測定的流動相成分參考了國內外文獻方法[3]，但所得色譜峰峰形不佳且基線不穩；后采用嗎啡注射液原廠家的藥品檢驗方法[4]，所得色譜峰基線穩定、分離效果好、峰形尖銳。應用高效液相色譜法測定嗎啡含量時，還應注意濕度對結果的影響，本實驗室環境相對濕度小于60%[5]。

對于常規鎮痛藥物無法控制的疼痛或不能耐受鎮痛藥物副作用的難治性疼痛，通常會采用鎮痛泵輸入系統給藥，應用小劑量的鎮痛藥可以達到較好的鎮痛效果，且副作用少。但嗎啡易受多種因素影響，故該試驗目的是解決在臨床避光條件下，藥物穩定性面臨的主要問題，即溫度變化和不同材質輸液器對藥物的穩定性是否有影響。國外研究顯示，嗎啡室溫下能穩定3～15 d[6-7]，在37℃下能穩定90 d[8]，但對于國產鹽酸嗎啡的穩定性，國內有24 h及72 h穩定的報道[4，9]，但關于在不同材質、不同溫度條件下鹽酸嗎啡注射液的穩定性研究鮮有報道。本試驗中將不同溫度、不同材質輸液器綜合起來對鹽酸嗎啡注射液進行穩定性考察，結果顯示，15 d內，外觀透明澄清及pH未見明顯變化；鹽酸嗎啡質量濃度保持平穩，略有下降，考慮該試驗為避光條件下進行，因此其溶液質量濃度下降可能與不同材質輸液器的吸附相關[10]。在臨床工作中，藥師建議在37℃或25℃避光條件下，選用不同輸液材質，鹽酸嗎啡注射液溶于0.9%氯化鈉注射液后可持續泵入15 d，穩定性較好。