葡萄糖轉運蛋白-1在腫瘤中的表達及意義

郭 婧,范宇鴻 綜述,宋立猛△ 審校

(1.內蒙古自治區人民醫院影像醫學科，內蒙古呼和浩特 010017；2.內蒙古醫科大學，內蒙古呼和浩特 010110；3.內蒙古自治區人民醫院婦產科，內蒙古呼和浩特 010017)

葡萄糖轉運蛋白-1(GLUT-1)與細胞新陳代謝密切相關，主要參與葡萄糖跨膜轉運，在腫瘤細胞的增殖、分化及凋亡出現顯著異常時表達增高，為缺氧環境下的腫瘤細胞提供充足能量。并且GLUT-1的表達與腫瘤的臨床分期、分級和淋巴結轉移與否密切相關，說明GLUT-1異常表達與腫瘤的演化及侵襲進程密切相關，本文將圍繞葡萄糖轉運蛋白-1的表達與惡性腫瘤之間的關系進行以下綜述。

1 葡萄糖轉運蛋白-1在卵巢上皮性腫瘤中的表達及意義

來源于卵巢的惡性腫瘤是女性生殖系統常見的惡性腫瘤之一[1]，且不易早期診斷，70%的患者確診時已經是晚期。但是，若能及早發現和治療，早期卵巢癌的5年生存率可達90%。因此，早期診斷卵巢惡性腫瘤具有十分重要的臨床意義。

GLUT-1與細胞新陳代謝密切相關，主要參與葡萄糖跨膜轉運，在卵巢上皮細胞的增殖、分化及凋亡出現顯著異常時表達增高，為缺氧環境下的腫瘤細胞提供充足能量。此外，卵巢上皮細胞發生癌變時，癌細胞相比正常細胞，處于DNA復制期的細胞數增多，癌細胞無限增殖，細胞接觸抑制消失最終導致供能和耗能之間的不平衡，促進GLUT-1在腫瘤細胞中的表達，進而有利于腫瘤細胞的生長繁殖。郭立新等[2]研究發現GLUT-1在卵巢上皮惡性腫瘤中的表達明顯高于良性和交界性卵巢上皮性腫瘤，差異有統計學意義。此研究表明隨著癌細胞的增殖和分化，葡萄糖的攝取和利用逐漸增多，提示GLUT-1可能與細胞的惡變密切相關，在腫瘤的發生發展中具有重要的作用。另外，此研究還發現，GLUT-1在卵巢惡性腫瘤中的表達量與臨床分期和病理分級有關，其在中、晚期標本中的表達量高于早期，在有淋巴結轉移癌組織中的表達量高于無淋巴結轉移癌組織，在低分化組織中的表達量明顯高于高分化者。李久現等[3]通過研究表明，GLUT-1與腫瘤細胞的惡性增殖、轉化、侵襲等行為密切相關。缺氧誘導因子-1α(HIF-1α)與GLUT-1聯合高表達與腫瘤浸潤程度和腫瘤的遠處轉移及患者的不良預后相關，并且與腫瘤對放化療的靈敏度有關。

2 GLUT-1在乳腺癌中的表達及意義

乳腺癌是嚴重威脅女性生命和健康的惡性腫瘤之一，其發病率呈逐年增加的趨勢[4]。近年來其臨床治療雖然取得了良好的進展，但是患者術后復發轉移的發生率仍較高，患者預后情況仍較差。因此，改善乳腺癌預后仍是目前急需解決的醫學難題。

有研究表明，糖代謝可影響乳腺癌的發展和預后[5]。GLUT-1是與糖代謝密切相關的因子,可能與乳腺癌的發展和預后相關。缺氧是乳腺癌發生的關鍵微環境之一，HIF-1α是缺氧狀態下最重要的轉錄因子，通過調節細胞能量代謝、誘導新生血管生成、調控細胞凋亡等為腫瘤細胞生長及遠處轉移提供必要物質基礎[6]。GLUT-1為葡萄糖轉運蛋白家族成員之一，是哺乳動物細胞轉運葡萄糖的重要載體，可逆濃度梯度進行葡萄糖轉運進而給細胞提供能量。細胞缺血缺氧時誘導HIF-1α表達增強，進而調控下游GLUT-1的基因轉錄，為癌細胞缺血缺氧環境下的增殖提供能量。GLUT-1可在惡性腫瘤中表達，且與腫瘤的預后密切相關，因而被廣泛認為是細胞惡變的早期標志物之一[7]。有研究通過采用多階段整群抽樣的方法，表明糖代謝水平異常與惡性腫瘤發生具有相關性，并且與糖代謝異常伴發的惡性腫瘤以乳腺癌所占比例最高[5,8-9]。

3 GLUT-1在肺癌中的表達及意義

在我國，肺鱗癌、肺腺癌、大細胞肺癌和小細胞肺癌是最常見的幾種肺癌類型，其發病率和病死率一直呈居高不下的態勢。

對于正常組織細胞，在氧氣充足的情況下，主要通過有氧氧化分解葡萄糖獲取能量，而在缺氧時才進行糖酵解。但是，惡性腫瘤所特有的被稱作瓦博格效應的代謝方式[10]，即便在有氧的條件下，依然要依賴糖酵解方式消耗葡萄糖來獲取能量。因此，糖酵解增強的趨勢同腫瘤細胞惡性程度呈正相關性。GLUT-1作為細胞葡萄糖跨膜轉運的主要載體，是完成瓦博格效應代謝途徑的主要因子，即使在缺氧和低血糖的情況下，它依然能夠使葡萄糖在細胞內保持一定的水平[11]。孫健[10]通過利用雙標準曲線法定量檢測GLUT-1 mRNA在支氣管鏡刷檢細胞中良惡性組的表達情況，證實了GLUT-1 mRNA在惡性組表達量明顯高于良性組。同時證明GLUT-1對肺癌的增殖、侵襲和遷移具有促進作用，對凋亡具有抑制作用。研究還發現GLUT-1可通過integrin β1/Src/FAK信號通路調節肺癌細胞增殖、遷移及凋亡[12-13]。YAMADA等[14]發現，GLUT-1在細胞癌變早期便出現表達增高，進而說明GLUT-1對腫瘤早期診斷有幫助，可以作為早期診斷標志物。王苗等[15]通過病例研究發現，GLUT-1在肺腫瘤組織中高表達，腺癌表達率約為58%，且GLUT-1陽性率與腫瘤淋巴結轉移及腦轉移密切相關。ZHAO等[16]發現,在非小細胞肺癌細胞中，通過靶向作用于AKT1/2-葡萄糖轉運體1/己糖激酶Ⅱ，miR-124能夠抑制腫瘤細胞增殖、糖酵解和能量代謝。GLUT1陽性表達可顯著預測肺癌患者預后不良,可能是肺癌治療策略的有用生物標志物和潛在靶點。

4 GLUT-1在胃癌中的表達及意義

胃癌是起源于胃黏膜上皮的惡性腫瘤，發病率高，早期診斷率低，基因水平的深入研究對胃癌診斷和治療具有重要意義。

惡性腫瘤在生長過程中，腫瘤組織的異常增殖使其所需要的營養物質和氧氣供應缺乏，局部組織處于嚴重缺氧和能量代謝失衡狀態[17]。GLUT-1主要分布在細胞膜上，是介導細胞膜兩側的葡萄糖轉運的一種載體蛋白，可以為細胞提供葡萄糖進而滿足細胞生長的基本能量供應。研究表明[18]，GLUT-1的高表達與胃癌發病密切相關。劉艷彩等[19]通過應用免疫組織化學方法檢測胃癌組織和正常胃組織中GLUT-1的表達并分析得出，GLUT-1的表達與胃癌的組織學分級、組織學類型、臨床分期及淋巴結轉移有關，可作為胃癌侵襲轉移的生物學指標，并可成為胃癌分子靶向治療的監測指標和臨床依據。NOGUCHI等[20]研究表明GLUT-1在80例胃癌組織標本中的表達不僅與淋巴結的轉移密切相關，還與組織浸潤深度呈正相關性。近年來，GLUT-1的表達在腫瘤進展中的作用受到越來越多的關注，以GLUT-1作為腫瘤早期生長監測指標將會為胃癌診斷和治療開辟新途徑。

5 GLUT-1在肝癌中的表達及意義

肝癌是世界范圍內最常見的惡性腫瘤之一，其病死率在所有惡性腫瘤中居第2位。且肝癌的發生、發展是一個多階段、多因素參與的過程，包括癌基因和抑癌基因的調節失衡、堿基丟失和錯配導致的蛋白表達異常等[21]。

梁輝等[22]研究表明，有淋巴轉移的肝細胞癌組織中GLUT-1 mRNA表達率高于無轉移的腫瘤組織；中低分化癌組織中表達率高于高分化組；與此同時，腫瘤越大，臨床分期越晚，GLUT-1 mRNA陽性表達率越高，表明GLUT-1 mRNA異常表達與肝癌的演化及侵襲進程密切相關，提示GLUT1可作為肝細胞癌惡性程度及預后的指標之一。此外[23-24]，HIF-1α能夠在低氧狀態下通過調控靶基因，參與腫瘤組織的供血、供氧、供能等新陳代謝過程和腫瘤細胞的凋亡。活化的HIF-1α與GLUT-1 5′端增強子 HIF-1α的DNA結合位點結合，形成GLUT-1 mRNA大量表達及其產物大量合成，誘導GLUT-1過度表達。周平[25]利用Western blot的檢測技術證實了，缺氧可以上調HIF-1α和GLUT-1在HepG2細胞中的表達，使之進一步耐受缺氧，以利于肝癌細胞生長和繁殖。

6 結 論

總之，在各種腫瘤的發生發展過程中，癌細胞需要攝取大量的葡萄糖來滿足它們的生物學功能和生物合成需求，從而上調葡萄糖轉運蛋白的表達，特別是GLUT-1。抑制葡萄糖攝取被認為是治療癌癥的一種新途徑，新型的針對GLUT的有效小分子選擇性GLUT-1抑制劑已經越來越受到人們的重視。相信在不久的將來，有關GLUT-1的靶向治療藥物會給疾病的治療帶來更多的可能性，也會給受癌癥困擾的患者帶來更多的希望。