Pembrolizumab治療肺腺癌腦轉移2例療效分析

宋 鵬,尚聰聰,張 力

(中國醫學科學院北京協和醫院呼吸內科,北京 100730;*通訊作者,E-mail:zhanglipumch@aliyun.com)

肺癌是我國發病率和死亡率最高的惡性腫瘤,2015年我國新發和死亡肺癌病例分別為733300和610200例[1],并且發病率仍有升高趨勢。近年來癌癥免疫療法迎來了腫瘤治療的新時代,臨床研究表明免疫療法在晚期腫瘤治療中效果顯著,讓很多晚期癌癥患者延長生存時間和提高生存質量[2-4]。但免疫檢查點抑制劑Ⅲ期臨床試驗多排除合并腦轉移的NSCLC患者,這類患者使用免疫治療對腦轉移療效如何還缺乏數據支持。筆者總結2例pembrolizumab治療肺腺癌腦轉移的案例,以更好地指導臨床治療。

1 病例資料

1.1 病例1

患者，64歲，中國男性,2016年9月10日因癲癇發作就診,15年吸煙史,查體無明顯陽性體征,ECOG 1分。行頭顱核磁提示左側額頂葉占位,灶周水腫(見圖1A)。胸部CT提示右肺上葉團塊影(大小約1.9 cm×3.3 cm)。行肺部穿刺病理檢查,免疫組化:TTF-1(+),VENTANA ALK(D5F3)(-),PD-L1(-),CK5(-),提示肺中-低分化腺癌;組織EGFR基因檢測(ARMS法)陰性。初診結果:肺腺癌,T2N0M1b期(Ⅳb期)。2016年9月20日至11月23日行頭部γ刀治療。2017年1月3日開始使用pembrolizumab 200 mg,每3周1次;2017年2月復查頭顱核磁可見左側額頂葉占位較前明顯縮小,灶周水腫消失(見圖1B)。2017年5月、2017年8月、2017年12月、2018年3月復查頭顱核磁,頭部病灶均保持穩定,并有持續縮小趨勢(見圖1C-F)。胸部病灶較前無明顯變化,顱內病灶評估部分緩解(PR),原發病灶評估穩定(SD)。此后繼續使用pembrolizumab,2018年9月復查頭顱核磁,病灶保持穩定。

圖1 病例1頭顱MRI不同時間變化情況

1.2 病例2

患者，49歲，中國男性,2012年1月10日因咳嗽就診,40余年吸煙史,查體可觸及左頸部腫大淋巴結,質硬,活動度差。ECOG 0分。胸部CT提示右肺多發小結節,縱隔內多發腫大淋巴結,左頸部及腔靜脈后融合成團腫大淋巴結。行左頸部腫大淋巴結穿刺,病理示符合淋巴結轉移性腺癌;淋巴結組織EGFR基因檢測(ARMS法)陰性。診斷肺腺癌,cT3N3M0期(Ⅲc期)。2012年3月至7月予AP方案化療6周期,于外院規律復查,自述病情控制穩定。2015年10月出現頭痛,顱腦核磁提示左側額葉眶回、右額葉皮層下及右側橋小腦角區異常強化病灶(見圖2),2015年11月至12月予全腦放射治療(WBRT)。2016年1月起開始使用pembrolizumab 200 mg,每3周1次,2016年4月復查頭顱核磁示左側額葉眶回、右額葉皮層下及右側橋小腦角區異常強化病灶,較前明顯縮小,瘤周水腫已消失(見圖2);顱內病灶評估PR。此后患者于院外繼續使用pembrolizumab 200 mg每3周1次,2017年1月停用。規律來院復查(2016年4月至2018年3月,每3月復查頭核磁1次),顱內病灶均保持穩定。2018年5月失訪。

2 討論

腦轉移是NSCLC最常見的轉移部位,大約30%左右NSCLC患者會發生腦轉移[5]。腦轉移患者預后差,不經治療和治療的腦轉移NSCLC中位總生存期(OS)分別為4-11周、4-15個月[6]。隨著靶向和免疫治療延長生存期,預計腦轉移發生率將進一步升高。肺癌腦轉移發生率高,治療困難,通過系統性治療腦轉移改善預后是臨床亟待解決的需求。隨著pembrolizumab和nivolumab在國內的相繼上市,免疫檢查點抑制劑治療腦轉移將成為新的肺癌腦轉移突破點。

圖2 病例2頭顱MRI不同時間變化情況

回顧既往數據,意大利一項研究納入1 588例NSCLC[7],包含409例無癥狀和癥狀穩定的繼發腦轉移,結果顯示nivolumab對顱內轉移人群客觀緩解率(ORR)17%,疾病控制率(DCR)40%,與整個人群有效率具有可比性,腦轉移人群中位OS 8.6月,整個人群11.3月。另一項法國隊列納入600例晚期NSCLC[8],總人群ORR 17%,PFS 2.1個月,OS 9.5個月;其中159例腦轉移中位OS 7.1個月。在一項黑色素瘤Ⅱ期臨床試驗對比nivolumab單藥(n=25)和nivolumab+ipilimumab(n=26)對未經局部治的無癥狀腦轉移患者的療效,結果顯示顱內ORR為20%vs42%,中位PFS 2.7vs4.8個月。本次報道2例腦轉移患者,均出現顱內病灶的部分緩解,自確診腦轉移至今總生存時間分別為16個月和29個月,均明顯長于既往報道數據,推測可能與2例患者在免疫治療前均有局部放療史有關。研究表明,放療可能提高腫瘤病灶PD-L1表達水平,可以通過活化樹突狀細胞并增強抗原提呈效應,繼而有助于提高免疫細胞的殺傷作用,并且有利于打開血腦屏障增加局部PD-1藥物濃度[9]。KEYNOTE-010回顧性分析放療后使用pembrolizumab患者的PFS幾乎是未接受過放療患者的2倍(4.4個月vs2.1個月),OS也幾乎翻倍,有過頭部放療史的PFS、OS更長,提示局部放療可能增強ICIs的療效[4]。

綜合上述結果,免疫檢查點抑制劑或可對腦轉移患者顱內病變有明顯療效,有望繼化療、靶向治療后作為全身治療用于控制腦轉移病變;局部放療有助于提高免疫治療療效,期待前瞻性數據進一步證實。