外周血淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞數(shù)量比值對(duì)彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值分析

張雋瑜 李琳潔 俞康

彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL）是最常見(jiàn)的非霍奇金淋巴瘤，可發(fā)生于所有年齡段的患者，且具有多樣的臨床表現(xiàn)，約占淋巴瘤的30%～40%。DLBCL患者異質(zhì)性較強(qiáng)，因而存在不同的治療反應(yīng)[1]。環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、阿霉素和地塞米松組成的CHOP方案是治療DLBCL的經(jīng)典化療方案，年齡、美國(guó)東部腫瘤合作組制訂的行為評(píng)分（ECOG行為評(píng)分）、臨床分期、乳酸脫氫酶和結(jié)外淋巴結(jié)受累等臨床參數(shù)組成的淋巴瘤國(guó)際預(yù)后評(píng)估指數(shù)（IPI）是指導(dǎo)臨床醫(yī)師預(yù)測(cè)DLBCL患者治療反應(yīng)和預(yù)后的有效工具。隨著靶向藥物利妥昔單抗的應(yīng)用，DLBCL患者的長(zhǎng)期生存情況得到了顯著改善[2]；但隨著利妥昔單抗的應(yīng)用，IPI對(duì)DLBCL患者預(yù)后的預(yù)測(cè)效能卻有所下降[3]。近年來(lái)，臨床發(fā)現(xiàn)一些分子標(biāo)志物，如LMO2、BCL6、FN1、CCND2、SCYA3和BCL2等[4]，也能對(duì)接受利妥昔單抗+CHOP（RCHOP）方案治療的患者進(jìn)行有效的預(yù)后預(yù)測(cè)。但由于條件限制，這些分子標(biāo)志物檢測(cè)在許多基層醫(yī)療單位無(wú)法推廣開(kāi)展。因此，尋找廣泛可行、臨床簡(jiǎn)易的參數(shù)指標(biāo)來(lái)預(yù)測(cè)RCHOP方案治療下的DLBCL患者預(yù)后，成為臨床關(guān)注的焦點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，外周血淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞數(shù)量比值（lymphocyte-to-monocyte ratio,LMR）可預(yù)測(cè)各類實(shí)體腫瘤疾病的預(yù)后[5-6]，對(duì)霍奇金淋巴瘤的預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值尤為突出[7]。基于此，本研究通過(guò)回顧性分析DLBCL患者發(fā)病時(shí)的外周血LMR與預(yù)后的關(guān)系，探討外周血LMR對(duì)DLBCL患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1對(duì)象 回顧2012至2015年溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第五醫(yī)院收治的初發(fā)DLBCL患者102例，其中男52例，女50例；年齡47～63歲，中位年齡56歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者初次就診時(shí)病理學(xué)檢測(cè)診斷為DLBCL，免疫組化檢測(cè)顯示CD20陽(yáng)性，并接受RCHOP 21方案化療[利妥昔單抗375mg/m2，第1天；環(huán)磷酰胺750mg/m2第2天；長(zhǎng)春新堿1.4mg/m2第2天（最大劑量每次2mg）；阿霉素50mg/m2第 2天；潑尼松 100mg/d 第 2～6天]至少 3～4個(gè)療程以上。

1.2 方法 回顧最初診斷時(shí)患者的血常規(guī)檢查中的外周血單核細(xì)胞數(shù)量和淋巴細(xì)胞數(shù)量，并計(jì)算LMR。同時(shí)收集患者性別、年齡、IPI分級(jí)（0～1分為低危，2分為中危-1，3分為中危-2，4～5分為高危）、ECOG 行為評(píng)分、乳酸脫氫酶、B癥狀（患者存在下列1個(gè)或1個(gè)以上全身癥狀為B癥狀，即排除感染后連續(xù)3d發(fā)熱達(dá)38℃以上、盜汗、6個(gè)月內(nèi)體重減輕10%或更多）、結(jié)外受累、臨床分期情況等資料。

1.3 觀察指標(biāo) 以患者LMR中位數(shù)為界，將患者分為高LMR組（LMR＞中位數(shù)）與低LMR組（LMR≤中位數(shù)）。觀察并比較兩組患者臨床特征、生存情況（隨訪3年以上），分析影響DLBCL患者預(yù)后的因素。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件。非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，兩組患者生存率的比較采用log-rank檢驗(yàn)；多因素分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 高LMR組與低LMR組患者臨床特征比較 患者LMR中位數(shù)為3.5，高LMR組（LMR＞3.5）患者51例，低LMR組（LMR≤3.5）患者51例，兩組患者臨床特征比較見(jiàn)表1。

表1 高LMR組與低LMR組患者臨床特征比較

由表1可見(jiàn)，兩組患者性別、年齡、外周血WBC比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。高LMR組外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、IPI低危與低ECOG行為評(píng)分比例均高于低LMR組（均P＜0.05），單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、乳酸脫氫酶水平與B癥狀、結(jié)外受累及臨床分期Ⅲ～Ⅳ期比例均低于低LMR組（均P＜0.05）。

2.2 高LMR組與低LMR組患者生存情況比較 高LMR組與低LMR組患者生存曲線比較見(jiàn)圖1。

圖1 高LMR組與低LMR組患者生存曲線比較

由圖1可見(jiàn)，高LMR組患者3年生存率為81.0%（95%CI：68%～95%），低LMR組患者3年生存率為50.0%（95%CI：35%～72%），高LMR組患者3年生存率高于低LMR組患者（P＜0.05）。

2.3 影響DLBCL患者預(yù)后的因素分析 以3年生存為界，對(duì)3年存活患者與3年死亡患者進(jìn)行單因素與多因素Cox回歸分析，見(jiàn)表2。

表2 影響DLBCL患者預(yù)后的因素分析

由表2可見(jiàn)，在校正IPI的影響后，外周血LMR是影響DLBCL患者預(yù)后的因素，可用于預(yù)測(cè)患者預(yù)后。

3 討論

DLBCL是一種具有高度侵襲性和異質(zhì)性的血液惡性腫瘤[8-9]。目前基于含有靶向藥物利妥昔單抗的RCHOP方案治療后，DLBCL患者預(yù)后顯著提高，完全緩解率達(dá)到了40%[2-3]。相應(yīng)地，IPI已不能有效的指導(dǎo)臨床醫(yī)師預(yù)測(cè)RCHOP治療后患者的預(yù)后[3，10]。另外，一些分子標(biāo)志物也可作為預(yù)測(cè)DLBCL患者預(yù)后的指標(biāo)[11-13]，但是，這些分子標(biāo)志物往往因檢測(cè)價(jià)格昂貴、需要精準(zhǔn)的分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)技術(shù)的支持等，難以在基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)推廣應(yīng)用。免疫系統(tǒng)缺陷是目前公認(rèn)的罹患非霍奇金淋巴瘤的危險(xiǎn)因子[14]。在免疫功能受抑制的情況下，患者發(fā)生淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)明顯上升[15-16]。因而，越來(lái)越多的研究聚焦于尋求免疫相關(guān)的可預(yù)測(cè)腫瘤預(yù)后的指標(biāo)上[17-19]。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高LMR組與低LMR組患者的臨床特征情況與以往研究結(jié)果相似[20]。高LMR組患者3年生存率為81%，低LMR組患者3年生存率為50%，高LMR組患者3年生存率高于低LMR組患者。在校正IPI的影響后，外周血LMR是影響DLBCL患者預(yù)后的因素，可用于預(yù)測(cè)患者預(yù)后。即外周血LMR越高，DLBCL患者預(yù)后越好，LMR越低，患者越容易呈現(xiàn)不良預(yù)后。Wu等[5]在一項(xiàng)關(guān)于LMR與結(jié)腸癌預(yù)后關(guān)系的Meta分析中提出，淋巴細(xì)胞下降后可使腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸，而單核細(xì)胞增多可促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移，最終分析結(jié)果為低LMR預(yù)示結(jié)腸癌患者不良預(yù)后。Teng等[6]的一項(xiàng)關(guān)于LMR和多個(gè)實(shí)體腫瘤之間預(yù)后關(guān)系的Meta分析中更明確指出，高LMR患者在泌尿系統(tǒng)腫瘤、肺癌、鼻咽癌等實(shí)體腫瘤中均有良好預(yù)后。在血液系統(tǒng)惡性腫瘤方面，Porrata等[7]研究發(fā)現(xiàn)，在霍奇金淋巴瘤中，高LMR與低LMR患者相比，生存期更長(zhǎng)。一項(xiàng)關(guān)于濾泡淋巴瘤預(yù)后報(bào)道也指出，LMR對(duì)預(yù)測(cè)濾泡淋巴瘤患者預(yù)后也存在重要價(jià)值[21]。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，外周血LMR可用于預(yù)測(cè)DLBCL患者預(yù)后，高LMR患者預(yù)后相對(duì)較好。